Analisi e valutazioni per i nostri soci a cura di Giacomo Vaciago


Dove puoi trovare tamiflu

None Ultime dove puoi trovare tamiflu prevenzione & amp. Wellness notizie Giovedi, settembre dove puoi trovare tamiflu. 10, 2020 (American Heart Association News)Come ordinare un giro o la consegna di cibo sul vostro smartphone, tenere traccia della frequenza cardiaca, la pressione sanguigna o il peso è a pochi tocchi di distanza grazie a migliaia di applicazioni di salute gratuiti o poco costosi.Ma con ogni clic, Potresti consegnare involontariamente i tuoi dati sanitari a un terzo party.As salute apps razzo in dove puoi trovare tamiflu popolarità, esperti e organizzazioni mediche hanno iniziato avvertendo i consumatori dei pericoli nascosti., A maggio, L'American Medical Association ha invitato i legislatori e l'industria sanitaria a installare "guardrail normativi" per proteggere tutti i tipi di privacy dei pazienti nell'era digitale.Fino a quando ciò non accade, gli utenti di app per la salute sono in gran parte non protetti dal fatto che i loro dati siano passati a giganti tecnologici e società di marketing che potrebbero indirizzarli con annunci, ha detto Mohammed Abdullah, autore senior di un nuovo studio su problemi di privacy e app.,Lo studio, presentato alle Sessioni Scientifiche di ipertensione virtuale dell'American Heart Association che inizia giovedì, ha esaminato 35 app mobili per il diabete e ha scoperto che tutte fornivano dati a terzi, anche nei casi in cui la politica sulla privacy dell'app diceva che non lo sarebbe. La ricerca è considerata preliminare fino alla pubblicazione in una rivista peer-reviewed."In questo momento, non ci sono limitazioni su ciò che le aziende possono fare con questi dati", ha detto Abdullah, uno studente di medicina presso la University Of Texas Medical Branch di Galveston., "Man mano che la tecnologia e l'assistenza sanitaria si intrecciano ulteriormente e le aziende spendono miliardi di dollari in app relative all'assistenza sanitaria, sta diventando sempre più importante assicurarsi di avere controlli e saldi in atto."Questo perché i dati sulle app sanitarie, ha detto, non sono salvaguardati da HIPAA, la legge del 1996 che protegge le informazioni sanitarie raccolte da medici e sistemi sanitari."In questo momento, è come il selvaggio West, con zero protezione", ha detto il dottor David Grande, Autore di uno studio sulla privacy della salute nell'era digitale pubblicato a luglio su JAMA Network Open., "Le preoccupazioni sulla privacy della salute stanno crescendo a un ritmo astronomico, ma abbiamo ancora una visione molto antiquata di loro."Ad esempio, Grande ha detto che molti americani non sono consapevoli che una volta raccolti i loro dati sanitari, è disponibile online per sempre.

In Europa, le leggi sulla privacy online" diritto all'oblio " offrono ai consumatori una certa protezione dove puoi trovare tamiflu. Ma negli Stati Uniti, le informazioni sulla salute digitale sono "immortali", ha detto."Le persone non capiscono tutte le impronte digitali che stanno lasciando ogni volta dove puoi trovare tamiflu che interagiscono con le app di heath e, francamente, è molto difficile da capire., Chi mai vorrebbe leggere un lungo, complicato accordo sulla privacy?. "ha detto Grande, direttore politico presso L'Università della Pennsylvania Leonard Davis Institute of Health Economics in Philadelphia.As arduo come questo compito potrebbe sembrare, Abdullah esorta le persone a prendere cinque minuti per leggere gli accordi e scoprire cosa potrebbe accadere ai loro dati una volta che fanno clic su "accetto.""Devi valutare i rischi e i benefici", ha detto. "L'applicazione potrebbe aiutare i pazienti a monitorare il loro zucchero nel sangue,ma vale la pena utilizzare se sai che i tuoi dati dove puoi trovare tamiflu potrebbero essere condivisi?.

,"Per i consumatori interessati alla privacy, una bandiera rossa è la presenza di annunci sull'app Salute."Se apri l'app e trovi i servizi pubblicitari, puoi essere sicuro che i tuoi dove puoi trovare tamiflu dati vengano inviati a terzi in qualche modo, forma o forma", ha detto Abdullah.Un altro consiglio è quello di controllare le impostazioni automatiche dell'app e apportare modifiche che proteggeranno la privacy, come disattivare la tua posizione. Ma anche questo ha un inconveniente, ha detto Grande. "In alcuni casi, disattivare le impostazioni di privacy rende un'app più difficile da usare.,"Come molti servizi basati su internet, le app per la salute sono solitamente scaricabili gratuitamente, con i produttori di app che guadagnano denaro attraverso la pubblicità o la vendita di dati a terzi, ha affermato.Tuttavia, questo modello di business potrebbe cambiare se i legislatori iniziano a emanare linee guida più severe e i consumatori diventano più disposti a pagare per le app sanitarie."I consumatori mettono la salute molto in alto nella loro lista in termini dove puoi trovare tamiflu di dove vogliono la protezione della privacy", ha detto Grande. "Man mano dove puoi trovare tamiflu che diventano più a disagio con ogni aspetto della loro vita monitorato, penso che anche la sete di regolamentazione e controllo della privacy crescerà.,"American Heart Association notizie copre la salute del cuore e del cervello.

Non tutte le opinioni espresse in questa storia riflettono la posizione ufficiale Dell'American Heart Association. Il Copyright è di proprietà o detenuto dalla dove puoi trovare tamiflu American Heart Association, Inc., e tutti i diritti sono riservati. Se avete domande o commenti su questa storia, si prega di e-mail [email protected]Copyright © 2020 dove puoi trovare tamiflu HealthDay. Tutti i diritti riservati.

SLIDESHOW malattie cardiache dove puoi trovare tamiflu. Le cause di un attacco di cuore vedi Slideshowultima salute mentale notizie Giovedi, settembre., 10, 2020 (American Heart Association News) con tassi di disoccupazione in bilico a o vicino a due dove puoi trovare tamiflu cifre, milioni di persone sono a rischio di sfratto o preclusione. E un crescente corpo di ricerca suggerisce gli effetti vanno oltre finanziaria, prendendo un pedaggio sia sulla salute fisica e mentale.La legge CARES approvata a fine marzo includeva una moratoria su alcuni sfratti e un ulteriore benefits 600 a settimana in sussidi di disoccupazione. Ma quelle dove puoi trovare tamiflu protezioni federali sono scadute.

Un mosaico di moratorie temporanee locali, statali e federali di sfratto sono in atto, ma il quadro a lungo termine è ancora incerto.,In effetti, un'analisi di Stout Risius Ross, una società di consulenza globale, stima più di 17 milioni di famiglie statunitensi †" o più del 43% delle famiglie in affitto – sono a rischio di sfratto nei prossimi mesi."L'impatto sulla salute è sostanziale e abbraccia più regni", ha detto Shakira Suglia, professore associato e direttore degli studi universitari dove puoi trovare tamiflu nel dipartimento di epidemiologia della Rollins School of Public Health Dell'Emory University di Atlanta.,Ad esempio, uno studio del 2015 sulla rivista Social Forces ha mostrato che le madri che sono state sfrattate avevano maggiori probabilità di sperimentare depressione e stress genitoriale più elevato rispetto a quelli nelle case stabili, e hanno anche riportato una salute peggiore. Un sondaggio nazionale condotto dai Centers for Disease Control and Prevention nel 2015 ha rilevato che le persone con malattie cardiovascolari auto-segnalate avevano maggiori probabilità di affrontare l'insicurezza abitativa rispetto a coloro che non avevano problemi cardiaci. La ricerca mostra anche le persone che affrontano dove puoi trovare tamiflu la minaccia di sfratto sono a maggior rischio di ipertensione.,Le comunità nere e latine sono a rischio ancora maggiore. Studi provenienti da città in tutto il paese mostrano che le persone di dove puoi trovare tamiflu colore, in particolare le persone nere e latine, costituiscono circa l ' 80% di coloro che devono affrontare lo sfratto, secondo un rapporto del mese scorso da un gruppo di nove gruppi accademici e sostenitori dell'edilizia abitativa.Matthew Desmond è un sociologo il cui Laboratorio di sfratto all'Università di Princeton faceva parte di quel rapporto.

Ha condotto ricerche che dimostrano che mentre le donne nere nei quartieri di Milwaukee costituivano meno del 10% della popolazione, rappresentavano il 30% degli sfratti., Desmond ha vinto un premio Pulitzer 2017 per il suo libro " Evicted. Poverty and Profit dove puoi trovare tamiflu in the American City."Dr. Megan Sandel, Professore Associato di Pediatria presso la Boston University School Of Medicine, ha detto che il modello di sfratti spesso seguono le tendenze storiche di disinvestimento nelle comunità da redlining, la disparità di trattamento in prestito dove puoi trovare tamiflu affrontato da molte comunità di colore. "Vedete questa perpetuazione della discriminazione abitativa anche fino ad oggi.,"Le famiglie nere e ispaniche hanno quasi il doppio delle probabilità delle famiglie bianche di mancare di sicurezza abitativa, secondo un rapporto del 2014 del Joint Center for Housing Studies dell'Università di Harvard.Sandel, che è anche Professore Associato di salute ambientale presso L'Università di Boston, ha detto che l'assistenza federale per il noleggio e l'estensione dell'assicurazione contro la disoccupazione potrebbero aiutare le famiglie, ma sono necessarie soluzioni a lungo termine."Quando le famiglie sono in grado di spostarsi in aree con povertà meno concentrata, i loro figli hanno guadagni più elevati per tutta la vita e sono in grado di salire la scala economica", ha detto., "Parliamo così tanto di salute in termini di pillole o interventi, ma una casa Stabile, decente e conveniente è il miglior intervento che posso fornire alle mie famiglie.

In questo momento, è in pericolo per milioni di americani."Suglia, che è co-autore di una dichiarazione scientifica AHA su alloggi e salute, ha detto che una serie di fattori, come lo stress, può avere un impatto sulla salute quando una famiglia è preoccupata di pagare l'affitto o di essere in grado di rimanere nella loro casa.Sotto stress cronico, i sistemi fisiologici possono diventare disregolati., Inoltre, essere in un costante stato di preoccupazione può aumentare la probabilità che le persone si rivolgano al fumo, dove puoi trovare tamiflu all'alcol e agli alimenti grassi e ricchi di zucchero, ha detto. Che tutti possono avere effetti fisici."Quando il tuo alloggio diventa inaccessibile, potresti trascurare i dove puoi trovare tamiflu farmaci, l'assistenza sanitaria, il cibo e il calore", ha detto. "Tutte queste cose non fanno che esacerbare o creare ulteriori problemi di salute."Mentre i governi locali e federali affrontano il problema, molte organizzazioni senza scopo di lucro stanno intervenendo per aiutare.,Ad esempio, L'American Heart Association e Enterprise Community Partners, un'organizzazione nazionale di alloggi a prezzi accessibili senza scopo di lucro, ha recentemente tenuto un webinar gratuito per aiutare le organizzazioni religiose a imparare strategie per convertire le proprietà inutilizzate in case a prezzi accessibili. Finanziati in parte dalla Fondazione Kresge, i gruppi terranno ulteriori workshop alla fine del 2020 e all'inizio del 2021., SLIDESHOW 17 modi di tutti i giorni per alleviare la depressione vedere Slideshow a Chicago Washington Heights, l " Istituto Endeleo, dove puoi trovare tamiflu chiamato per un termine Swahili per la crescita e il progresso, sta facendo un lavoro simile a riutilizzare le attività in quel quartiere prevalentemente nero 95th Street corridor.

Il gruppo sta anche lavorando con l'Aha, la Northwestern University e altre istituzioni per organizzare i mercati degli agricoltori e lanciare sforzi di educazione sanitaria.American Heart Association notizie copre la salute del cuore e del dove puoi trovare tamiflu cervello. Non tutte le opinioni espresse in questa storia riflettono la posizione ufficiale Dell'American Heart Association., Il Copyright è di proprietà o detenuto dalla American Heart Association, Inc., e tutti i diritti sono riservati. Se avete domande o commenti su questa dove puoi trovare tamiflu storia, si prega di e-mail [email protected]Copyright © 2020 HealthDay. Tutti i diritti riservati.

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Tabella di dosaggio pediatrica di tamiflu

Tamiflu
Hepcinat
Valtrex
Sofovir
Atacand
Moduretic
Le donne possono prendere
On the market
At walmart
At walmart
RX pharmacy
No
At walmart
Quanto spesso puoi prendere
No
Yes
Yes
Yes
Online
No
Dosaggio giornaliero
75mg 60 tablet $329.95
400mg 28 tablet $1199.95
0.5g 12 tablet $57.99
400mg 28 tablet $1139.95
$
$
è necessaria la prescrizione
75mg 60 tablet $329.95
400mg 28 tablet $1199.95
1g 48 tablet $319.95
400mg 28 tablet $1139.95
$
$
Prezzo più basso
Yes
No
Yes
No
Yes
Yes

Credito. IStock Condividere Velocemente i Fatti di New @HopkinsMedicine studio rivela che le donne Afro-Americane con la forma più comune di perdita di capelli a un aumentato rischio di fibromi uterini - Click to Tweet Nuovo studio @JAMADerm mostra la forma più comune di alopecia (perdita di capelli) in donne Afro-Americane associato a un maggior rischio di fibromi uterini - Click to Tweet In uno studio medico di documenti raccolti in centinaia di migliaia di donne Afro-Americane, I ricercatori di Johns Hopkins dicono di avere le prove che le donne con una forma comune di perdita di capelli hanno una maggiore probabilità di sviluppare leiomiomi uterini, fibromi o.,In un rapporto sulla ricerca, pubblicato nel numero di Dicembre 27 di JAMA Dermatology, i ricercatori invitano i medici che trattano le donne con alopecia cicatriziale centrifuga centrale (CCCA) a rendere consapevoli i pazienti che possono essere ad aumentato rischio di fibromi e dovrebbero essere sottoposti a screening per la condizione, in particolare se hanno sintomi come forti emorragie e dolore. CCCA colpisce prevalentemente le donne nere ed è la forma più comune di alopecia permanente in questa popolazione., Il tessuto cicatriziale in eccesso che si forma a causa di questo tipo di perdita di capelli può anche spiegare il rischio più elevato di fibromi uterini, che sono caratterizzati da escrescenze fibrose nel rivestimento dell'utero.

Crystal Aguh, MD, assistente professore di dermatologia presso la Johns Hopkins University School Of Medicine, dice che le cicatrici associate a CCCA sono simili alle cicatrici associate all'eccesso di tessuto fibroso altrove nel corpo, una situazione che può spiegare perché le donne con questo tipo di perdita di capelli sono a maggior rischio di fibromi.,Le persone di origine africana, osserva, sono più inclini a sviluppare altri disturbi di cicatrici anormali, definiti disturbi fibroproliferativi, come i cheloidi (un tipo di cicatrice sollevata dopo un trauma), la sclerodermia (una malattia autoimmune caratterizzata da ispessimento della pelle e degli organi interni), alcuni tipi di lupus e arterie intasate. Durante un periodo di quattro anni da 2013-2017, i ricercatori hanno analizzato i dati dei pazienti del Johns Hopkins electronic medical record system (Epic) di 487.104 donne nere di età pari o superiore a 18 anni., La prevalenza di quelli con fibromi è stata confrontata in pazienti con e senza CCCA. Nel complesso, i ricercatori hanno scoperto che il 13,9% delle donne con CCCA aveva anche una storia di fibromi uterini rispetto al solo 3,3% delle donne nere senza la condizione.

In numeri assoluti, delle 486.000 donne che sono state esaminate, 16.212 avevano fibromi.All'interno di quella popolazione, 447 avevano CCCA, di cui 62 avevano fibromi. I risultati si traducono in un rischio aumentato di cinque volte di fibromi uterini nelle donne con CCCA, rispetto ai controlli di età, sesso e razza abbinati., Aguh avverte che il loro studio non suggerisce alcuna relazione causa-effetto, o dimostrare una causa comune per entrambe le condizioni.  € œThe causa del legame tra le due condizioni rimane poco chiaro, †dice.

Tuttavia, l'associazione era abbastanza forte, aggiunge, da raccomandare che i medici e i pazienti ne fossero informati. Le donne con questo tipo di alopecia cicatriziale dovrebbero essere sottoposte a screening non solo per i fibromi, ma anche per altri disturbi associati all'eccesso di tessuto fibroso, afferma Aguh., Si stima che il 70 per cento delle donne bianche e tra l ' 80 e il 90 per cento delle donne afro-americane svilupperanno fibromi per età 50, secondo il NIH, e mentre CCCA è probabilmente sottodiagnosticato, alcune stime riportano una prevalenza di tassi alti come il 17 per cento delle donne nere che hanno questa condizione. Gli altri autori su questo documento sono stati Ginette A.

Okoye, MD di Johns Hopkins e Yemisi Dina di Meharry Medical College.,Credito. Il New England Journal of Medicine Condividi fatti veloci questo studio chiarisce quanto sia grande un effetto il carico mutazionale ha sui risultati di inibitori del checkpoint immunitari attraverso molti tipi di cancro diversi. - Clicca Per twittare il numero di mutazioni in un tumorâ € ™s DNA è un buon predittore di se risponderà ad una classe di farmaci di immunoterapia del cancro noti come inibitori del checkpoint., - Clicca Per twittare il â € œmutational onere, ” o il numero di mutazioni presenti in un tumorâ € ™s DNA, è un buon predittore di se quel tipo di cancro risponderà ad una classe di farmaci immunoterapia del cancro noti come inibitori del checkpoint, un nuovo studio condotto da Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ricercatori mostra.

La scoperta, pubblicata nel dicembre. 21 New England Journal of Medicine, potrebbe essere utilizzato per guidare futuri studi clinici per questi farmaci., Gli inibitori del Checkpoint sono una classe relativamente nuova di droga che aiuta il sistema immunitario a riconoscere il cancro interferendo con i meccanismi che le cellule tumorali usano per nascondersi dalle cellule immunitarie. Di conseguenza, i farmaci causano il sistema immunitario a combattere il cancro nello stesso modo in cui combatterebbe un'infezione.

Questi farmaci hanno avuto un notevole successo nel trattamento di alcuni tipi di tumori che storicamente hanno avuto scarse prognosi, come il melanoma avanzato e il cancro ai polmoni. Tuttavia, queste terapie hanno avuto scarso effetto su altri tipi di cancro mortali, come il cancro del pancreas e il glioblastoma., Il carico mutazionale di alcuni tipi di tumore è stato precedentemente proposto come spiegazione del perché alcuni tumori rispondono meglio di altri agli inibitori del checkpoint immunitario, afferma il leader dello studio Mark Yarchoan, MD, chief Medical oncology fellow. Il lavoro di Dung Le, MD, Professore Associato di oncologia e altri ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e del suo Bloomberg ~ Kimmel Cancer Institute for Cancer Immunotherapy ha dimostrato che i tumori del colon che portano un alto numero di mutazioni hanno maggiori probabilità di rispondere agli inibitori del checkpoint rispetto a quelli che hanno meno mutazioni., Tuttavia, esattamente quanto grande effetto il carico mutazionale ha sui risultati degli inibitori del checkpoint immunitario in molti diversi tipi di cancro non era chiaro.

Per indagare su questa domanda, Yarchoan e colleghi Alexander Hopkins, Ph. D., ricercatore e Elisabetta Jaffee, M. D., co-direttore di Saltare Viragh Centro per il Cancro del Pancreas Clinica di Ricerca e Cura del Paziente e direttore associato del Bloomberg~Kimmel Istituto, pettinate la letteratura medica per i risultati di studi clinici utilizzando inibitori checkpoint su diversi tipi di cancro., Hanno combinato questi risultati con i dati sul carico mutazionale di migliaia di campioni di tumore provenienti da pazienti con diversi tipi di tumore.

Analizzando 27 diversi tipi di cancro per i quali entrambi i pezzi di informazioni erano disponibili, i ricercatori hanno trovato una forte correlazione. Più alto è un cancro type’s Carico mutazionale tende ad essere, più è probabile che è quello di rispondere agli inibitori del checkpoint. Più della metà delle differenze nel modo in cui i tumori hanno risposto agli inibitori del checkpoint immunitario potrebbero essere spiegate dal carico mutazionale di quel cancro., â € œThe idea che un tipo di tumore con più mutazioni potrebbe essere più facile da trattare di uno con meno suoni un po ' controintuitivo.

E€™s una di quelle cose che doesn’t suono giusto quando si sente,” dice Hopkins.  € œBut con l'immunoterapia, più mutazioni si hanno, più possibilità il sistema immunitario ha di riconoscere il tumore.anche se questa scoperta tenuto vero per la stragrande maggioranza dei tipi di cancro hanno studiato, ci sono stati alcuni valori anomali nella loro analisi, dice Yarchoan., Ad esempio, il cancro a cellule di Merkel, un cancro della pelle raro e altamente aggressivo, tende ad avere un numero moderato di mutazioni, ma risponde estremamente bene agli inibitori del checkpoint. Tuttavia, spiega, questo tipo di cancro è spesso causato da un virus, che sembra incoraggiare una forte risposta immunitaria, nonostante il cancer’s inferiore carico mutazionale.

Al contrario, il tipo più comune di cancro del colon-retto ha un carico mutazionale moderato, ma risponde male agli inibitori del checkpoint per ragioni che non sono ancora chiare., Yarchoan osserva che questi risultati potrebbero aiutare a guidare gli studi clinici per testare gli inibitori del checkpoint sui tipi di cancro per i quali questi farmaci haven’t ancora stato provato. Gli studi futuri potrebbero anche concentrarsi sulla ricerca di modi per indurre i tumori con bassi oneri mutazionali a comportarsi come quelli con maggiori oneri mutazionali in modo che rispondano meglio a queste terapie. Lui ei suoi colleghi hanno in programma di estendere questa linea di ricerca studiando se il carico mutazionale potrebbe essere un buon predittore del fatto che i tumori nei singoli pazienti potrebbero rispondere bene a questa classe di farmaci immunoterapici., â € œThe obiettivo finale è precisione medicine†" andando oltre whatâ € ™s vero per grandi gruppi di pazienti per vedere se siamo in grado di utilizzare queste informazioni per aiutare un dato paziente,” dice.

Yarchoan riceve finanziamenti dalla Fondazione Norman & amp;Ruth rales e dalla Fondazione Conquer Cancer. Attraverso un accordo di licenza con Aduro Biotech, Jaffee ha il potenziale per ricevere royalties in futuro..

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Crystal Aguh, MD, assistente professore di dermatologia presso la Johns Hopkins University School Of Medicine, dice che le cicatrici associate a CCCA sono simili alle cicatrici associate all'eccesso di tessuto fibroso altrove nel corpo, una situazione che può spiegare perché le donne con questo tipo di perdita di capelli sono a maggior rischio di fibromi.,Le persone di origine africana, osserva, sono più inclini a sviluppare altri disturbi di cicatrici anormali, definiti disturbi fibroproliferativi, come i cheloidi (un tipo di cicatrice sollevata dopo un trauma), la sclerodermia (una malattia autoimmune caratterizzata da ispessimento della pelle e degli organi interni), alcuni tipi di lupus e arterie intasate. Durante un periodo di quattro anni da 2013-2017, i ricercatori hanno analizzato i dati dei pazienti del Johns Hopkins electronic medical record system (Epic) di 487.104 donne nere di età pari o superiore a 18 anni., La prevalenza di quelli con fibromi è stata confrontata in pazienti con e senza CCCA. Nel complesso, i ricercatori hanno scoperto che il 13,9% delle donne con CCCA aveva anche una storia di fibromi uterini rispetto al solo 3,3% delle donne nere senza la condizione.

In numeri assoluti, delle 486.000 donne che sono state esaminate, 16.212 avevano fibromi.All'interno di quella popolazione, 447 avevano CCCA, di cui 62 avevano fibromi. I risultati si traducono in un rischio aumentato di cinque volte di fibromi uterini nelle donne con CCCA, rispetto ai controlli di età, sesso e razza abbinati., Aguh avverte che il loro studio non suggerisce alcuna relazione causa-effetto, o dimostrare una causa comune per entrambe le condizioni.  € œThe causa del legame tra le due condizioni rimane poco chiaro, †dice.

Tuttavia, l'associazione era abbastanza forte, aggiunge, da raccomandare che i medici e i pazienti ne fossero informati. Le donne con questo tipo di alopecia cicatriziale dovrebbero essere sottoposte a screening non solo per i fibromi, ma anche per altri disturbi associati all'eccesso di tessuto fibroso, afferma Aguh., Si stima che il 70 per cento delle donne bianche e tra l ' 80 e il 90 per cento delle donne afro-americane svilupperanno fibromi per età 50, secondo il NIH, e mentre CCCA è probabilmente sottodiagnosticato, alcune stime riportano una prevalenza di tassi alti come il 17 per cento delle donne nere che hanno questa condizione. Gli altri autori su questo documento sono stati Ginette A.

Okoye, MD di Johns Hopkins e Yemisi Dina di Meharry Medical College.,Credito. Il New England Journal of Medicine Condividi fatti veloci questo studio chiarisce quanto sia grande un effetto il carico mutazionale ha sui risultati di inibitori del checkpoint immunitari attraverso molti tipi di cancro diversi. - Clicca Per twittare il numero di mutazioni in un tumorâ € ™s DNA è un buon predittore di se risponderà ad una classe di farmaci di immunoterapia del cancro noti come inibitori del checkpoint., - Clicca Per twittare il â € œmutational onere, ” o il numero di mutazioni presenti in un tumorâ € ™s DNA, è un buon predittore di se quel tipo di cancro risponderà ad una classe di farmaci immunoterapia del cancro noti come inibitori del checkpoint, un nuovo studio condotto da Johns Hopkins Kimmel Cancer Center ricercatori mostra.

La scoperta, pubblicata nel dicembre. 21 New England Journal of Medicine, potrebbe essere utilizzato per guidare futuri studi clinici per questi farmaci., Gli inibitori del Checkpoint sono una classe relativamente nuova di droga che aiuta il sistema immunitario a riconoscere il cancro interferendo con i meccanismi che le cellule tumorali usano per nascondersi dalle cellule immunitarie. Di conseguenza, i farmaci causano il sistema immunitario a combattere il cancro nello stesso modo in cui combatterebbe un'infezione.

Questi farmaci hanno avuto un notevole successo nel trattamento di alcuni tipi di tumori che storicamente hanno avuto scarse prognosi, come il melanoma avanzato e il cancro ai polmoni. Tuttavia, queste terapie hanno avuto scarso effetto su altri tipi di cancro mortali, come il cancro del pancreas e il glioblastoma., Il carico mutazionale di alcuni tipi di tumore è stato precedentemente proposto come spiegazione del perché alcuni tumori rispondono meglio di altri agli inibitori del checkpoint immunitario, afferma il leader dello studio Mark Yarchoan, MD, chief Medical oncology fellow. Il lavoro di Dung Le, MD, Professore Associato di oncologia e altri ricercatori del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e del suo Bloomberg ~ Kimmel Cancer Institute for Cancer Immunotherapy ha dimostrato che i tumori del colon che portano un alto numero di mutazioni hanno maggiori probabilità di rispondere agli inibitori del checkpoint rispetto a quelli che hanno meno mutazioni., Tuttavia, esattamente quanto grande effetto il carico mutazionale ha sui risultati degli inibitori del checkpoint immunitario in molti diversi tipi di cancro non era chiaro.

Per indagare su questa domanda, Yarchoan e colleghi Alexander Hopkins, Ph. D., ricercatore e Elisabetta Jaffee, M. D., co-direttore di Saltare Viragh Centro per il Cancro del Pancreas Clinica di Ricerca e Cura del Paziente e direttore associato del Bloomberg~Kimmel Istituto, pettinate la letteratura medica per i risultati di studi clinici utilizzando inibitori checkpoint su diversi tipi di cancro., Hanno combinato questi risultati con i dati sul carico mutazionale di migliaia di campioni di tumore provenienti da pazienti con diversi tipi di tumore.

Analizzando 27 diversi tipi di cancro per i quali entrambi i pezzi di informazioni erano disponibili, i ricercatori hanno trovato una forte correlazione. Più alto è un cancro type’s Carico mutazionale tende ad essere, più è probabile che è quello di rispondere agli inibitori del checkpoint. Più della metà delle differenze nel modo in cui i tumori hanno risposto agli inibitori del checkpoint immunitario potrebbero essere spiegate dal carico mutazionale di quel cancro., â € œThe idea che un tipo di tumore con più mutazioni potrebbe essere più facile da trattare di uno con meno suoni un po ' controintuitivo.

E€™s una di quelle cose che doesn’t suono giusto quando si sente,” dice Hopkins.  € œBut con l'immunoterapia, più mutazioni si hanno, più possibilità il sistema immunitario ha di riconoscere il tumore.anche se questa scoperta tenuto vero per la stragrande maggioranza dei tipi di cancro hanno studiato, ci sono stati alcuni valori anomali nella loro analisi, dice Yarchoan., Ad esempio, il cancro a cellule di Merkel, un cancro della pelle raro e altamente aggressivo, tende ad avere un numero moderato di mutazioni, ma risponde estremamente bene agli inibitori del checkpoint. Tuttavia, spiega, questo tipo di cancro è spesso causato da un virus, che sembra incoraggiare una forte risposta immunitaria, nonostante il cancer’s inferiore carico mutazionale.

Al contrario, il tipo più comune di cancro del colon-retto ha un carico mutazionale moderato, ma risponde male agli inibitori del checkpoint per ragioni che non sono ancora chiare., Yarchoan osserva che questi risultati potrebbero aiutare a guidare gli studi clinici per testare gli inibitori del checkpoint sui tipi di cancro per i quali questi farmaci haven’t ancora stato provato. Gli studi futuri potrebbero anche concentrarsi sulla ricerca di modi per indurre i tumori con bassi oneri mutazionali a comportarsi come quelli con maggiori oneri mutazionali in modo che rispondano meglio a queste terapie. Lui ei suoi colleghi hanno in programma di estendere questa linea di ricerca studiando se il carico mutazionale potrebbe essere un buon predittore del fatto che i tumori nei singoli pazienti potrebbero rispondere bene a questa classe di farmaci immunoterapici., â € œThe obiettivo finale è precisione medicine†" andando oltre whatâ € ™s vero per grandi gruppi di pazienti per vedere se siamo in grado di utilizzare queste informazioni per aiutare un dato paziente,” dice.

Yarchoan riceve finanziamenti dalla Fondazione Norman & amp;Ruth rales e dalla Fondazione Conquer Cancer. Attraverso un accordo di licenza con Aduro Biotech, Jaffee ha il potenziale per ricevere royalties in futuro..

How should I take Tamiflu?

Take Tamiflu by mouth with a glass of water. Start taking it at the first sign of flu symptoms. If it upsets your stomach, take it with food. To clear up your infection completely, take the medicine for the full course of treatment. Keep taking it even if you feel better in a few days. To treat flu symptoms: take oseltamivir every 12 hours for 5 days. To prevent flu symptoms: take oseltamivir every 24 hours for 10 days or as prescribed. Follow your doctor's instructions. Talk to your pediatrician regarding the use of Tamiflu in children. While this drug may be prescribed for children as young as 1 year old for selected conditions, precautions do apply. Overdosage: If you think you have taken too much of Tamiflu contact a poison control center or emergency room at once. NOTE: Tamiflu is only for you. Do not share Tamiflu with others.

Controversia su tamiflu

None L'attuale gestione della stenosi della valvola aortica calcifica (CAVS) è limitata alla palliazione della malattia allo stadio terminale con sostituzione della valvola per alleviare l'ostruzione del deflusso ventricolare sinistro controversia su tamiflu. Piuttosto che trattare le conseguenze meccaniche di gravi CAV, l'identificazione delle vie causali della malattia a livello tissutale potrebbe portare a terapie mediche che potrebbero effettivamente prevenire o ritardare i cambiamenti patologici nei foglietti valvolari., Livelli sierici di lipoproteina associata fosfolipasi A2 (Lp-PLA2) attività sono associati con la presenza di CAVS. Tuttavia, non controversia su tamiflu è stato chiaro se questa associazione è dovuta ad un cause–rapporto effetto.

In questo numero di Heart, Perrot e colleghe1 hanno utilizzato studi di associazione genetica di otto coorti per dimostrare che CAVS non è stato associato a uno qualsiasi dei quattro polimorfismi a singolo nucleotide associati all'attività o alla massa Lp-PLA2. Questi risultati suggeriscono che sebbene L'attività di Lp-PLA2 sia un biomarcatore per CAVS sfortunatamente, è improbabile che sia un bersaglio terapeutico (figura 1).,Una maggiore attività Lp-PLA2 è significativamente associata alla presenza di CAVS in pazienti con malattie cardiache, ma le varianti che influenzano la massa o l'attività Lp-PLA2 non sono associate a CAVS in questo ampio studio di associazione genetica. CAVS, stenosi controversia su tamiflu calcifica della valvola aortica.

Lp-PLA2, fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine."data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 1 L'attività Lp-PLA2 più alta è significativamente associata alla presenza di CAVS in pazienti con malattie cardiache, ma le varianti che influenzano la massa o l'attività Lp-PLA2 non sono associate a CAVS in questo ampio studio di associazione genetica., CAVS, stenosi della valvola aortica calcifica. Lp-PLA2, lipoproteina associata fosfolipasi A2.In un editoriale, Zheng e Dweck2 discutere di questo articolo, riassumere le attuali sperimentazioni in corso di terapia medica per i CAVS (tabella 1) e commento. €una Forte evidenza punti verso elevati di Lp(a) i livelli e la sua associata fosfolipidi ossidati (OxPL) come causale fattori di rischio per i CAVS, suggerendo che il targeting questo lipide-driven, infiammatorie percorso ha una reale possibilità di tradurre in terapia capace di mitigare la malattia., L'attuale studio suggerisce che questa associazione non è mediata da Lp-PLA2 e sottolinea l'importanza di esaminare se i fattori biologici all'interno dei controversia su tamiflu percorsi fisiopatologici siano semplicemente biomarcatori o rappresentino effettivamente un obiettivo fattibile e causale. € ™ Visualizza questa tabella.

Tabella 1 in corso studi clinici randomizzati di terapie mediche in stenosi aorticamalattia cardiaca reumatica (RHD) rimane la causa primaria della malattia delle valvole in tutto il mondo e contribuisce in modo significativo alla morbilità materna e fetale e la mortalità., In uno studio condotto da Baghel e colleghi3 di 681 donne in gravidanza con RHD, si sono verificati dispari cardiovascolari avversi in circa il 15% delle gravidanze. I predittori controversia su tamiflu multivariabili di esiti avversi durante la gravidanza erano precedenti eventi avversi cardiovascolari, mancanza di una terapia medica appropriata, gravità della stenosi mitralica, sostituzione valvolare e ipertensione polmonare. Sulla base di questa analisi, gli autori propongono un punteggio di rischio da donne in gravidanza con RHD (Tabella 2).,Visualizza questa tabella.

Tabella 2 nuovo punteggio prognostico (deviâ € ™s score€per predire composito esito cardiaco avverso in donne in gravidanza con malattia cardiaca valvolare reumaticacommenting su questo documento, Elkayam e shmueli4 sottolineano che in circa un quarto delle donne, la diagnosi di RHD non era noto prima della gravidanza e che una diagnosi tardiva spesso è stato associato con Il loro editoriale fornisce un riassunto conciso della gestione ottimale delle donne in gravidanza con RHD., Concludono â€con una corretta valutazione e stratificazione del rischio prima della gravidanza, uno stretto follow-up multidisciplinare durante la gravidanza, e uno stretto monitoraggio durante il travaglio e il parto, nonché il periodo postpartum precoce maggior parte delle complicazioni possono essere prevenute.’l'importanza dei fattori psicosociali nella prevalenza e nei risultati delle malattie cardiovascolari (CVD) è sempre più riconosciuta., Utilizzando i dati dello studio longitudinale inglese Sull'invecchiamento, Bu e colleghi5 hanno scoperto che la solitudine era associata alla CVD, indipendentemente da possibili fattori di confusione e altri fattori di rischio, con un rischio del 30% più alto di una nuova diagnosi di CVD nelle persone più sole rispetto alle persone meno sole. Come O’Keefe e colleghe6 sottolineano, questi dati è particolarmente importante ora nel contesto di allontanamento sociale e stay-at-home raccomandazioni e offrono diversi approcci per mitigare la solitudine durante la pandemia di COVID-19.,The Education In Heart article7 in questo numero si concentra sull'uso clinico controversia su tamiflu e le implicazioni prognostiche delle misurazioni ecocardiografiche del monitoraggio delle macchie del ceppo longitudinale globale per rilevare e quantificare la disfunzione sistolica precoce del ventricolo sinistro (figura 2).Ceppo longitudinale globale del ventricolo sinistro per differenziare tra cardiomiopatia ipertrofica sarcomerica positiva alla mutazione e amiloidosi cardiaca. (A) visione apicale a quattro camere di un paziente di 66 anni noto con cardiomiopatia ipertrofica positiva alla mutazione., Lo spessore del setto era di 28â € ‰mm e la frazione di eiezione ventricolare sinistra era del 55%.

(B) La mappa polare mostra marcatamente alterato ceppo longitudinale nel setto medio e aree basali e il ceppo longitudinale globale è compromessa (â € ’13.6%). (C) Vista apicale a quattro controversia su tamiflu camere di un paziente di 75 anni con diagnosi di amiloidosi a catena leggera. C'è ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro e la frazione di eiezione è del 56%.

Sulla base dell'analisi ecocardiografica di tracciamento della macchiolina, il ceppo longitudinale globale del ventricolo sinistro è compromesso (â € ' 12.,2%), con tipico risparmio dei valori di deformazione longitudinale nei segmenti apicali (D). ANT, anteriore controversia su tamiflu. ANT SEPT, anteroseptal.

GS, ceppo controversia su tamiflu globale. INF, inferiore. Lat, laterale.

POST, posteriore controversia su tamiflu. SEPT, setto."data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 2 ceppo longitudinale globale ventricolare sinistro per differenziare tra cardiomiopatia ipertrofica sarcomerica positiva alla mutazione e amiloidosi cardiaca. (A) visione apicale a quattro camere di un paziente di 66 anni noto con cardiomiopatia ipertrofica positiva alla mutazione., Lo spessore del setto era di 28â € ‰mm e la frazione di eiezione ventricolare sinistra era del 55%.

(B) La mappa polare mostra marcatamente alterato ceppo longitudinale nel setto medio e aree basali e il ceppo longitudinale globale è compromessa controversia su tamiflu (â € ’13.6%). (C) Vista apicale a quattro camere di un paziente di 75 anni con diagnosi di amiloidosi a catena leggera. C'è ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro e la controversia su tamiflu frazione di eiezione è del 56%.

Sulla base dell'analisi ecocardiografica di tracciamento della macchiolina, il ceppo longitudinale globale del ventricolo sinistro è compromesso (â € ' 12.,2%), con tipico risparmio dei valori di deformazione longitudinale nei segmenti apicali (D). ANT, anteriore. ANT SEPT, anteroseptal controversia su tamiflu.

GS, ceppo globale. INF, inferiore. Lat, laterale controversia su tamiflu.

POST, posteriore. SEPT, setto.Il nostro articolo Cardiologia-in-Focus di Hudson e Pettit8 fornisce una chiara dagli occhi ma breve discussione e grafica eccezionale delle sfide nel conciliare le diverse definizioni dei valori â€normal’ per frazione di eiezione ventricolare sinistra, come indicato in diverse linee guida (figura 3).Categorie di frazione di eiezione ventricolare sinistra., EF, frazione di eiezione. HF, insufficienza cardiaca controversia su tamiflu.

LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra."data-icon-position data-hide-link-title=" 0 " > Figura 3 categorie di frazione di eiezione ventricolare sinistra. EF, frazione controversia su tamiflu di eiezione. HF, insufficienza cardiaca.

LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra.La solitudine è uno stato emotivo spiacevole indotto dall'isolamento percepito. Fino a circa 200 anni fa, controversia su tamiflu la parola inglese per essere su one’s proprio era â€oneliness’, un termine che connotava la solitudine, ed è stato generalmente considerato un'esperienza essenziale e positiva nella vita. Tuttavia, la solitudine e la solitudine non sono sinonimi., La solitudine è anche descritto come â € painâ sociale€™ da una mancanza indesiderata di connessione e intimità.

Gli artisti hanno paragonato la solitudine alla fame, non solo perché possiamo sentire fisicamente, a volte descritto come un dolore, un vuoto o un senso di freddezza, ma anche perché queste sensazioni fisiche potrebbero essere il body’S modo di dirci che ci manca qualcosa che è importante per la nostra sopravvivenza e fiorente.,In questo numero di cuore, Bu e colleghi, 1 in uno studio osservazionale prospettico che comprendeva circa 5000 adulti seguiti per circa 10 anni, ha scoperto che gli individui che riportano alti livelli di solitudine avevano il 30% –48% aumentato i rischi di sviluppare malattie cardiovascolari (CVD) e CVD-correlati ricovero ospedaliero, rispettivamente, anche dopo la regolazione per i soliti fattori di rischio cardiovascolare.,1 Questo studio ha tre implicazioni. (1) la solitudine dovrebbe essere controversia su tamiflu considerato tra i più pericolosi fattori di rischio CVD. (2) sensazione di solitudine è altamente modificabile stato che apparentemente rispondere alle rettifiche di stile di vita rispetto agli altri tutto psicosociali di rischio CVD factors—la depressione e lo stress/anxiety—che in genere richiedono la prescrizione di farmaci o exercise2.

E (3) isolamento sociale, senza l'angoscia della solitudine non sembra aumentare il rischio CVD.,L'attuale studio conferma i dati precedenti che mostrano che la solitudine auto-riportata è significativamente correlata con un aumento dell'utilizzo dell'assistenza sanitaria e un aumento dei rischi di morbilità e mortalità.3 4 età avanzata, cattiva salute, meno ….

None L'attuale gestione della stenosi della valvola aortica calcifica (CAVS) è limitata alla palliazione della malattia allo stadio terminale con sostituzione della valvola per alleviare l'ostruzione del deflusso ventricolare sinistro dove puoi trovare tamiflu. Piuttosto che trattare le conseguenze meccaniche di gravi CAV, l'identificazione delle vie causali della malattia a livello tissutale potrebbe portare a terapie mediche che potrebbero effettivamente prevenire o ritardare i cambiamenti patologici nei foglietti valvolari., Livelli sierici di lipoproteina associata fosfolipasi A2 (Lp-PLA2) attività sono associati con la presenza di CAVS. Tuttavia, non è stato chiaro se questa associazione è dovuta ad un cause–rapporto effetto dove puoi trovare tamiflu. In questo numero di Heart, Perrot e colleghe1 hanno utilizzato studi di associazione genetica di otto coorti per dimostrare che CAVS non è stato associato a uno qualsiasi dei quattro polimorfismi a singolo nucleotide associati all'attività o alla massa Lp-PLA2.

Questi risultati suggeriscono che sebbene L'attività di Lp-PLA2 sia un biomarcatore per CAVS sfortunatamente, è improbabile che sia un bersaglio terapeutico (figura 1).,Una maggiore attività Lp-PLA2 è significativamente associata alla presenza di CAVS in pazienti con malattie cardiache, ma le varianti che influenzano la massa o l'attività Lp-PLA2 non sono associate a CAVS in questo ampio studio di associazione genetica. CAVS, stenosi calcifica della valvola aortica dove puoi trovare tamiflu. Lp-PLA2, fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine."data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 1 L'attività Lp-PLA2 più alta è significativamente associata alla presenza di CAVS in pazienti con malattie cardiache, ma le varianti che influenzano la massa o l'attività Lp-PLA2 non sono associate a CAVS in questo ampio studio di associazione genetica., CAVS, stenosi della valvola aortica calcifica. Lp-PLA2, lipoproteina associata fosfolipasi A2.In un editoriale, Zheng e Dweck2 discutere di questo articolo, riassumere le attuali sperimentazioni in corso di terapia medica per i CAVS (tabella 1) e commento.

€una Forte evidenza punti verso elevati di Lp(a) i livelli e la sua associata fosfolipidi ossidati (OxPL) come causale fattori di rischio per i CAVS, suggerendo che il targeting questo lipide-driven, infiammatorie percorso ha una reale possibilità di tradurre in terapia capace di mitigare la malattia., L'attuale studio suggerisce che questa associazione non è mediata da Lp-PLA2 e sottolinea l'importanza di esaminare se i fattori biologici all'interno dei dove puoi trovare tamiflu percorsi fisiopatologici siano semplicemente biomarcatori o rappresentino effettivamente un obiettivo fattibile e causale. € ™ Visualizza questa tabella. Tabella 1 in corso studi clinici randomizzati di terapie mediche in stenosi aorticamalattia cardiaca reumatica (RHD) rimane la causa primaria della malattia delle valvole in tutto il mondo e contribuisce in modo significativo alla morbilità materna e fetale e la mortalità., In uno studio condotto da Baghel e colleghi3 di 681 donne in gravidanza con RHD, si sono verificati dispari cardiovascolari avversi in circa il 15% delle gravidanze. I predittori multivariabili di esiti avversi durante la gravidanza dove puoi trovare tamiflu erano precedenti eventi avversi cardiovascolari, mancanza di una terapia medica appropriata, gravità della stenosi mitralica, sostituzione valvolare e ipertensione polmonare. Sulla base di questa analisi, gli autori propongono un punteggio di rischio da donne in gravidanza con RHD (Tabella 2).,Visualizza questa tabella.

Tabella 2 nuovo punteggio prognostico (deviâ € ™s score€per predire composito esito cardiaco avverso in donne in gravidanza con malattia cardiaca valvolare reumaticacommenting su questo documento, Elkayam e shmueli4 sottolineano che in circa un quarto delle donne, la diagnosi di RHD non era noto prima della gravidanza e che una diagnosi tardiva spesso è stato associato con Il loro editoriale fornisce un riassunto conciso della gestione ottimale delle donne in gravidanza con RHD., Concludono â€con una corretta valutazione e stratificazione del rischio prima della gravidanza, uno stretto follow-up multidisciplinare durante la gravidanza, e uno stretto monitoraggio durante il travaglio e il parto, nonché il periodo postpartum precoce maggior parte delle complicazioni possono essere prevenute.’l'importanza dei fattori psicosociali nella prevalenza e nei risultati delle malattie cardiovascolari (CVD) è sempre più riconosciuta., Utilizzando i dati dello studio longitudinale inglese Sull'invecchiamento, Bu e colleghi5 hanno scoperto che la solitudine era associata alla CVD, indipendentemente da possibili fattori di confusione e altri fattori di rischio, con un rischio del 30% più alto di una nuova diagnosi di CVD nelle persone più sole rispetto alle persone meno sole. Come O’Keefe e colleghe6 sottolineano, questi dati è particolarmente importante ora nel contesto di allontanamento sociale e stay-at-home raccomandazioni e offrono diversi approcci per mitigare la solitudine durante la pandemia di COVID-19.,The Education In Heart article7 in questo numero si concentra sull'uso clinico e le implicazioni prognostiche delle misurazioni ecocardiografiche del monitoraggio delle macchie del ceppo longitudinale globale per rilevare e quantificare la disfunzione sistolica precoce del ventricolo sinistro (figura 2).Ceppo longitudinale globale del ventricolo dove puoi trovare tamiflu sinistro per differenziare tra cardiomiopatia ipertrofica sarcomerica positiva alla mutazione e amiloidosi cardiaca. (A) visione apicale a quattro camere di un paziente di 66 anni noto con cardiomiopatia ipertrofica positiva alla mutazione., Lo spessore del setto era di 28â € ‰mm e la frazione di eiezione ventricolare sinistra era del 55%. (B) La mappa polare mostra marcatamente alterato ceppo longitudinale nel setto medio e aree basali e il ceppo longitudinale globale è compromessa (â € ’13.6%).

(C) Vista apicale a quattro camere di un paziente di 75 anni con diagnosi di dove puoi trovare tamiflu amiloidosi a catena leggera. C'è ipertrofia concentrica del ventricolo sinistro e la frazione di eiezione è del 56%. Sulla base dell'analisi ecocardiografica di tracciamento della macchiolina, il ceppo longitudinale globale del ventricolo sinistro è compromesso (â € ' 12.,2%), con tipico risparmio dei valori di deformazione longitudinale nei segmenti apicali (D). ANT, anteriore dove puoi trovare tamiflu.

ANT SEPT, anteroseptal. GS, ceppo globale dove puoi trovare tamiflu. INF, inferiore. Lat, laterale.

POST, posteriore dove puoi trovare tamiflu. SEPT, setto."data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 2 ceppo longitudinale globale ventricolare sinistro per differenziare tra cardiomiopatia ipertrofica sarcomerica positiva alla mutazione e amiloidosi cardiaca. (A) visione apicale a quattro camere di un paziente di 66 anni noto con cardiomiopatia ipertrofica positiva alla mutazione., Lo spessore del setto era di 28â € ‰mm e la frazione di eiezione ventricolare sinistra era del 55%. (B) La mappa dove puoi trovare tamiflu polare mostra marcatamente alterato ceppo longitudinale nel setto medio e aree basali e il ceppo longitudinale globale è compromessa (â € ’13.6%).

(C) Vista apicale a quattro camere di un paziente di 75 anni con diagnosi di amiloidosi a catena leggera. C'è ipertrofia dove puoi trovare tamiflu concentrica del ventricolo sinistro e la frazione di eiezione è del 56%. Sulla base dell'analisi ecocardiografica di tracciamento della macchiolina, il ceppo longitudinale globale del ventricolo sinistro è compromesso (â € ' 12.,2%), con tipico risparmio dei valori di deformazione longitudinale nei segmenti apicali (D). ANT, anteriore.

ANT SEPT, dove puoi trovare tamiflu anteroseptal. GS, ceppo globale. INF, inferiore. Lat, laterale dove puoi trovare tamiflu.

POST, posteriore. SEPT, setto.Il nostro articolo Cardiologia-in-Focus di Hudson e Pettit8 fornisce una chiara dagli occhi ma breve discussione e grafica eccezionale delle sfide nel conciliare le diverse definizioni dei valori â€normal’ per frazione di eiezione ventricolare sinistra, come indicato in diverse linee guida (figura 3).Categorie di frazione di eiezione ventricolare sinistra., EF, frazione di eiezione. HF, insufficienza cardiaca dove puoi trovare tamiflu. LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra."data-icon-position data-hide-link-title=" 0 " > Figura 3 categorie di frazione di eiezione ventricolare sinistra.

EF, frazione di dove puoi trovare tamiflu eiezione. HF, insufficienza cardiaca. LVEF, frazione di eiezione ventricolare sinistra.La solitudine è uno stato emotivo spiacevole indotto dall'isolamento percepito. Fino a dove puoi trovare tamiflu circa 200 anni fa, la parola inglese per essere su one’s proprio era â€oneliness’, un termine che connotava la solitudine, ed è stato generalmente considerato un'esperienza essenziale e positiva nella vita.

Tuttavia, la solitudine e la solitudine non sono sinonimi., La solitudine è anche descritto come â € painâ sociale€™ da una mancanza indesiderata di connessione e intimità. Gli artisti hanno paragonato la solitudine alla fame, non solo perché possiamo sentire fisicamente, a volte descritto come un dolore, un vuoto o un senso di freddezza, ma anche perché queste sensazioni fisiche potrebbero essere il body’S modo di dirci che ci manca qualcosa che è importante per la nostra sopravvivenza e fiorente.,In questo numero di cuore, Bu e colleghi, 1 in uno studio osservazionale prospettico che comprendeva circa 5000 adulti seguiti per circa 10 anni, ha scoperto che gli individui che riportano alti livelli di solitudine avevano il 30% –48% aumentato i rischi di sviluppare malattie cardiovascolari (CVD) e CVD-correlati ricovero ospedaliero, rispettivamente, anche dopo la regolazione per i soliti fattori di rischio cardiovascolare.,1 Questo studio ha tre implicazioni. (1) la solitudine dovrebbe essere considerato tra dove puoi trovare tamiflu i più pericolosi fattori di rischio CVD. (2) sensazione di solitudine è altamente modificabile stato che apparentemente rispondere alle rettifiche di stile di vita rispetto agli altri tutto psicosociali di rischio CVD factors—la depressione e lo stress/anxiety—che in genere richiedono la prescrizione di farmaci o exercise2.

E (3) isolamento sociale, senza l'angoscia della solitudine non sembra aumentare il rischio CVD.,L'attuale studio conferma i dati precedenti che mostrano che la solitudine auto-riportata è significativamente correlata con un aumento dell'utilizzo dell'assistenza sanitaria e un aumento dei rischi di morbilità e mortalità.3 4 età avanzata, cattiva salute, meno ….

Su tamiflu ancora contagioso

None none none none none none none Introduzionenegli ultimi anni, molti studi sono stati pubblicati su nuove possibilità diagnostiche e approcci di gestione in coorti di pazienti sospettati di avere un disturbo/differenza di sviluppo sessuale (DSD).1†" 13 sulla base di questi studi, è diventato chiaro che i servizi e le istituzioni differiscono ancora nella composizione dei team multidisciplinari che forniscono assistenza per i pazienti che hanno un DSD.11 14 diversi progetti hanno ora lavorato per risolvere questa variabilità nell'assistenza., La cooperazione europea in Scienza e tecnologia (EU COST) azione BM1303 â€una delucidazione sistematica delle differenze di sviluppo sessuale’ è stata una piattaforma per raggiungere un accordo europeo sull'armonizzazione della gestione clinica e delle pratiche di laboratorio.15–17 Un'altra iniziativa del genere ha coinvolto un aggiornamento del documento di consenso DSD 2006 da un gruppo internazionale di professionisti e rappresentanti su tamiflu ancora contagioso dei pazienti.,18 queste iniziative hanno evidenziato come gli aspetti culturali e finanziari e la disponibilità di risorse differiscano significativamente tra paesi e società, una situazione che ostacola l'accordo sovranazionale su protocolli diagnostici comuni. Poiché solo alcune linee guida nazionali sono state pubblicate su riviste internazionali, il confronto di queste linee guida è difficile anche se tale confronto è necessario per cogliere le differenze e avviare azioni per superarle., Tuttavia, quattro centri DSD (expert) situati nei Paesi Bassi e nelle Fiandre (la parte settentrionale del su tamiflu ancora contagioso Belgio di lingua olandese) hanno collaborato per produrre una linea guida dettagliata sulla diagnostica in DSD.19 ciò dimostra che una linea guida sovranazionale può essere un approccio ragionevole per i paesi con sistemi sanitari strutturati allo stesso modo e risorse simili., All'interno della linea guida vi è accordo sul fatto che l'ottimizzazione delle competenze e delle cure può essere raggiunta attraverso la centralizzazione, ad esempio, limitando l'analisi dei pannelli diagnostici basati sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) a pochi centri e centralizzando la revisione patologica dei tessuti gonadici. Reti internazionali come la rete europea di riferimento per le malattie endocrine rare (EndoERN), in cui è incorporato il DSD, possono facilitare l'espansione di questo tipo di collaborazione in tutta Europa.,Questo documento mette in evidenza i punti chiave della linea guida Olandese-fiamminga che sono stati finora affrontati in modo insufficiente nella letteratura perché riflettono le tecnologie in evoluzione o le parti interessate meno visibili. Ad esempio, l'osservazione prenatale di un aspetto atipico dei genitali che indica una possibile DSD sta diventando sempre più comune, e discutiamo di consulenza appropriata e un approccio diagnostico per questi casi, inclusa la su tamiflu ancora contagioso possibilità di utilizzare test genetici basati su NGS.

Finora, è stata prestata poca su tamiflu ancora contagioso attenzione a questo processo.,20 21 inoltre, informare i pazienti e / o i loro genitori sullo sviluppo sessuale atipico e sul motivo per cui ciò può giustificare il rinvio a un team specializzato può essere difficile, specialmente per i professionisti con esperienza limitata nella DSD.22 23 pertanto, una sezione della linea guida Olandese-fiamminga è stata scritta per questi operatori sanitari. Inoltre, ciò consente agli specialisti DSD di fare riferimento alla linea guida quando si consiglia un rinvio. Il passaggio dal team prenatale a quello postnatale e dal team pediatrico a quello adulto richiede una comunicazione ottimale tra gli specialisti su tamiflu ancora contagioso coinvolti., L'applicazione di tecniche basate su NGS può portare a una maggiore resa diagnostica, fornendo una diagnosi genetica molecolare in casi precedentemente irrisolti.16 affrontiamo i tempi di questo test e i problemi associati a questa tecnica come l'interpretazione di varianti di significato clinico sconosciuto (VUS). Allo stesso modo, l'interpretazione istopatologica e la classificazione del tessuto gonadico rimosso sono difficili e trarrebbero beneficio dalla collaborazione internazionale e dalla centralizzazione delle Competenze.,Metodiper la revisione delle linee guida, è stato costituito un gruppo multicentrico interdisciplinare con tutti i membri su tamiflu ancora contagioso responsabili dell'aggiornamento della letteratura per una parte specifica delle linee guida.

La ricerca della letteratura in PubMed non era sistematica, ma piuttosto intesa ad essere ampia per coprire tutte le aree e seguire le opinioni degli esperti., Questo approccio è più in linea con il metodo del documento consultivo sulla pratica clinica descritto da Burke et al24 per le linee guida che coinvolgono la pratica genetica perché è spesso problematico convalidare tali linee guida con prove sufficienti a causa dei rapidi cambiamenti nei metodi di test, ad esempio i pannelli genetici. Tutti i contributi forniti dal gruppo sono stati sintetizzati dal presidente (YvB), che ha anche esaminato gli abstract dei documenti sulla DSD pubblicati tra il 2010 e il settembre 2017 per su tamiflu ancora contagioso la linea guida e fino a ottobre 2019 per questo documento., Gli abstract dovevano essere scritti in inglese e sono stati identificati utilizzando una vasta gamma di termini di rubriche mediche (ad esempio, DSD, genetica, revisione, diagnosi, diagnostica,46, XX DSD,46, XY DSD, linee guida, assistenza multidisciplinare). Successivamente, sono stati selezionati su tamiflu ancora contagioso documenti potenzialmente rilevanti sulle procedure diagnostiche in DSD. Sono state escluse le relazioni sui casi, così come gli articoli che non erano ad accesso aperto o recuperabili attraverso l'accesso istituzionale.

Sulla base di su tamiflu ancora contagioso ciò, è stata prodotta una bozza di linee guida in linea con i principi internazionali di buona cura diagnostica in DSD., Questo progetto è stato discusso dal Comitato di redazione e, dopo aver ottenuto un accordo sui punti di discussione rimanenti, rivisto in un progetto definitivo. Questa versione è stata inviata a un ampio gruppo di professionisti provenienti da centri accademici e team DSD i cui membri si erano offerti volontari di rivedere la bozza di linee guida. Dopo aver ricevuto e incorporato il loro input, la versione finale è stata presentata alle associazioni pediatriche e genetiche per l'approvazione., Dopo l'approvazione da parte dei membri delle associazioni pediatrica (NVK), clinica genetica (vkgn) e laboratorio genetico (vkgl), la linea guida è stata pubblicata sui rispettivi siti web.19 sebbene la sindrome di Turner e la sindrome di Klinefelter siano considerate parte dello spettro DSD, non sono ampiamente discusse in questa linea guida diagnostica poiché esistono già linee guida dedicate a queste sindromi.25 26 tuttavia, alcuni individui con sindrome di Turner o sindrome di Klinefelter possono presentare con genitali ambigui o atipici e possono quindi seguire inizialmente il processo diagnostico DSD.,Linea guida su tamiflu ancora contagioso highlightsPrenatal settingPresentationThe più frequente presentazione prenatale di una condizione DSD è genitali atipici trovati su ecografia prenatale come un reperto isolato o in combinazione con altre anomalie strutturali. Questo di solito si verifica dopo l'ecografia medica di routine di 20 settimane per lo screening di anomalie congenite, ma può anche verificarsi prima, ad esempio, quando viene eseguita un'ecografia commerciale su richiesta dei genitori.,Un su tamiflu ancora contagioso altro modo in cui la DSD può essere diagnosticata prima della nascita è quando il test genetico prenatale invasivo effettuato per un motivo diverso, ad esempio, a causa del sospetto di altre anomalie strutturali, rivela una discrepanza tra il sesso genotipico e il sesso fenotipico visto dagli ultrasuoni.

Nei laboratori certificati, la possibilità di un interruttore del campione è estremamente bassa, ma dovrebbe essere esclusa immediatamente. Più spesso, la discrepanza sarà dovuta al mosaicismo del cromosoma sessuale o ad una vera forma su tamiflu ancora contagioso di DSD.,Una situazione che ora Si verifica con crescente frequenza è una discrepanza tra il sesso genotipico rivelato dal test prenatale non invasivo (NIPT), che è ora disponibile per le donne in gravidanza ad alto rischio nei Paesi Bassi e per tutte le donne in gravidanza in Belgio, e successivi risultati ecografici. Schermi NIPT per su tamiflu ancora contagioso CNVs nel feto. Tuttavia, a seconda delle restrizioni legali e / o delle considerazioni etiche, i cromosomi X e Y non sono sempre inclusi nelle analisi e nei rapporti NIPT., Se i cromosomi X e Y sono inclusi, è importante rendersi conto che la presenza di un cromosoma Y non implica necessariamente lo sviluppo fetale maschile.

Nel momento in cui viene eseguita NIPT (di solito 11€“13 settimane), lo sviluppo genitale non può essere apprezzato in modo affidabile dagli ultrasuoni, quindi qualsiasi discrepanza o aspetto atipico dei genitali sarà notato solo più tardi in gravidanza e dovrebbe richiedere ulteriori valutazioni.Consulenza e diagnosticase si sospetta un DSD, ecografi di prima linea e ostetrici dovrebbero indirizzare la coppia ai loro colleghi specialisti prenatali che lavorano con o in un team DSD., Dopo aver confermato un genitale atipico su ultrasuoni, il team di specialisti dovrebbe offrire alla coppia un rinvio per la consulenza genetica per discutere la possibilità di eseguire test prenatali invasivi (di solito un'amniocentesi) per identificare una causa sottostante che si adatta ai risultati ecografici.,22 23 su tamiflu ancora contagioso per consentire ai genitori di prendere una decisione ben informata, la consulenza prenatale dovrebbe, a nostro avviso, includere. Informazioni sui su tamiflu ancora contagioso risultati degli ultrasuoni e sui limiti di questa tecnica. Le procedure che possono essere seguite, compresi i rischi associati a un'amniocentesi. E il tipo di informazioni che i test genetici possono e non su tamiflu ancora contagioso possono fornire.

Sapere quali informazioni sono state fornite e quali parole sono state usate dallo specialista prenatale è molto utile per coloro che sono coinvolti nelle cure postnatali.,E ' importante che i genitori a capire che il sesso biologico di un bambino è determinato da una complessa interazione di cromosomi, geni e ormoni, e quindi che la valutazione della presenza o assenza di un cromosoma Y da solo è insufficiente per assegnare il sesso del loro bambino non ancora nato o, come in ogni bambino non ancora nato, dire nulla circaI genitori in attesa possono essere consigliati dal genetista clinico e dallo psicologo del team DSD, anche se possono essere coinvolti anche altri specialisti DSD., Il genetista clinico deve essere esperto nella consulenza prenatale e ben informato sulle possibilità diagnostiche dato il periodo di tempo limitato in cui i risultati dei test devono essere disponibili per consentire ai genitori di prendere una decisione ben informata sull'opportunità o meno di continuare la gravidanza., L'interruzione della gravidanza può essere considerata, ad esempio, in una forma sindromica di DSD con malformazioni multiple, ma quando la DSD si presenta come una condizione apparentemente isolata, i genitori in attesa possono anche considerare l'interruzione della gravidanza, che, sebbene considerata controversa da alcuni, è legale in Belgio e nei Paesi Bassi. Lo psicologo del team DSD può supportare i genitori durante e dopo la gravidanza e aiutarli a far fronte a sentimenti di incertezza ed eventuali considerazioni di interruzione della gravidanza, nonché a questioni pratiche, ad esempio, come informare gli altri., Lo stress di non sapere esattamente che cosa il child’s genitali sarà simile e incertezza circa la diagnosi, il trattamento e la prognosi non può essere evitato completamente su tamiflu ancora contagioso. I genitori sono informati che se il fenotipo postnatale è diverso da quello previsto prenatalmente, su tamiflu ancora contagioso il consiglio dato sui test diagnostici può essere regolato di conseguenza, ad esempio, se un'ipospadia è più lieve di quanto ci si aspettasse sulla base delle immagini ecografiche prenatali. Nella nostra esperienza, i genitori apprezzano aver già parlato con alcuni membri del team DSD durante la gravidanza e avere una persona di contatto prima della nascita.,Dopo la consulenza prenatale di esperti, un numero significativo di coppie in gravidanza rifiuta i test prenatali (esperienza personale IALG, MK, ABD, YvB, MC e HC-vdG).

Alla nascita, il sangue su tamiflu ancora contagioso del cordone ombelicale è una buona fonte per il cariotipo (molecolare) e la conservazione del DNA e può essere ottenuto dall'ostetrico, dall'ostetrica o dal neonatologo. La terminologia utilizzata nella comunicazione con i genitori dovrebbe essere scelto con cura, 22 23 e ostetriche e il personale delle unità neonatali e di consegna dovrebbero essere chiaramente istruiti a utilizzare il vocabolario di genere neutro e non stigmatizzare (ad esempio, â€your su tamiflu ancora contagioso baby’) fino a quando l'assegnazione del sesso è in attesa.,Un algoritmo per la valutazione diagnostica di un sospetto DSD nella situazione prenatale è proposto nella Figura 1. Quando le coppie optano per la diagnosi prenatale invasiva, l'analisi genetica di solito coinvolge un (SNP)-array. Recentemente è stato stimato che >30% degli individui che hanno un DSD presentano anomalie strutturali aggiuntive, con anomalie cardiache e neurologiche e restrizione della crescita fetale particolarmente comuni.27 28 Se si osservano ulteriori anomalie, il genetista può considerare difetti genetici specifici che possono essere alla base di una sindrome genetica nota o eseguire NGS., Le tecniche basate su NGS hanno anche fatto la loro comparsa nella diagnosi prenatale delle anomalie congenite.29 30 pannelli utilizzando queste tecniche possono essere specifici per i geni su tamiflu ancora contagioso coinvolti nella DSD, o essere pannelli più grandi che coprono più anomalie congenite, e sono di solito impiegati con trio-analisi per confrontare le varianti identificate nel bambino con la Genetics parents’.29–31 trovare una causa genetica prima del parto può aiutare a ridurre lo stress dei genitori nel periodo neonatale e accelerare le decisioni in materia di assegnazione di genere., In questi casi non ci sono limiti di tempo stretti e proponiamo di completare l'analisi ben prima della consegna prevista.Disturbi / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito prenatale.

Un algoritmo su tamiflu ancora contagioso diagnostico. * SOX9. Anomalie a su tamiflu ancora contagioso monte e traslocazioni bilanciate nei siti promotor!. Il cariotipo convenzionale può essere utile.

NGS, sequenziamento di su tamiflu ancora contagioso nuova generazione."data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 1 disturbi / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito prenatale. Un algoritmo su tamiflu ancora contagioso diagnostico. * SOX9. Anomalie a su tamiflu ancora contagioso monte e traslocazioni bilanciate nei siti promotor!.

, Il cariotipo convenzionale può essere su tamiflu ancora contagioso utile. NGS, sequenziamento di nuova generazione.Primo contatto da parte di un professionista meno esperto in Dsdcome le linee guida più attuali partono dal punto in cui un individuo è stato indirizzato al team DSD,1 15 La Linea Guida Olandese-fiamminga dedica un capitolo agli operatori sanitari meno esperti in DSD in quanto sono spesso i primi a sospettare o identificare tale condizione. Oltre alla carta di Indyk, 7 piccola guida è disponibile per questi professionisti su come agire in una situazione del genere., Il capitolo della linea guida Olandese-fiamminga riassume le varie presentazioni cliniche che un DSD può avere e fornisce informazioni su come comunicare con i genitori e/o i pazienti sui risultati su tamiflu ancora contagioso dell'esame fisico, le indagini di prima linea e la necessità di un tempestivo rinvio a un centro specializzato per ulteriori valutazioni. Esempi clinici sono offerti per illustrare alcune di queste su tamiflu ancora contagioso situazioni ricorrenti.

I problemi medici in DSD possono essere molto impegnativi e l'impatto sociale e psicologico è elevato., Per i neonati con genitali ambigui, sesso assegnazione è una questione urgente e cruciale, ed è obbligatorio che i genitori sono informati che è possibile rinviare la registrazione del loro child’s sesso. Nei casi in cui l'assegnazione del sesso è già avvenuta, il messaggio su tamiflu ancora contagioso che lo sviluppo delle gonadi o dei genitali è ancora atipico è complicato e angosciante per i pazienti e i genitori o gli assistenti. Un elenco di dati di contatto per i centri DSD e le organizzazioni di pazienti nei Paesi Bassi e nelle Fiandre è allegato alla linea guida Olandese-fiamminga., La pubblicazione di tale elenco, in linee guida o online, può aiutare gli operatori sanitari a trovare i centri più vicini per le consultazioni e fornire ai pazienti e alle organizzazioni di pazienti una panoramica dei centri in cui sono disponibili competenze.Tempi e luogo dei test genetici utilizzando pannelli genici basati su NGS il workup diagnostico proposto per 46,XX e 46,XY DSD è mostrato rispettivamente nelle figure 2 e 3. Anche con le possibilità molecolari in rapida espansione, una storia (familiare) e un esame fisico rimangono i primi passi essenziali nel processo diagnostico., Lo screening biochimico e ormonale su tamiflu ancora contagioso mira a studiare gli elettroliti sierici, la funzionalità renale e gli assi ipotalamo-ipofisi-gonadici e ipotalamo-ipofisi-surrene.

Lo screening ecografico dei reni e dei genitali interni, oltre a stabilire il sesso genotipico, dovrebbe essere realizzato entro 48 € ‰ore e completare il lavoro diagnostico di base di un bambino nato con genitali ambigui.1 16 32 3346, XX disturbi / differenze di sviluppo sessuale su tamiflu ancora contagioso (DSD) in ambito postnatale. Un algoritmo diagnostico. NGS, sequenziamento su tamiflu ancora contagioso di nuova generazione., CAH, iperplasia surrenalica congenita. AMH, ormone anti-Mülleriano."data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 2 46, XX disturbi / su tamiflu ancora contagioso differenze di sviluppo sessuale (DSD) nell'impostazione postnatale.

Un algoritmo diagnostico. NGS, sequenziamento su tamiflu ancora contagioso di nuova generazione. CAH, iperplasia surrenalica su tamiflu ancora contagioso congenita. AMH, ormone anti-Mülleriano.46, disturbi XY / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito postnatale.

Un algoritmo su tamiflu ancora contagioso diagnostico. * SOX9. Anomalie a monte e traslocazioni bilanciate su tamiflu ancora contagioso nei siti promotor!. Il cariotipo convenzionale può su tamiflu ancora contagioso essere utile.

NGS, sequenziamento di nuova generazione.,"data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 3 46, disturbi XY / differenze di sviluppo sessuale (DSD) nell'impostazione postnatale. Un algoritmo diagnostico su tamiflu ancora contagioso. * SOX9 su tamiflu ancora contagioso. Anomalie a monte e traslocazioni bilanciate nei siti promotor!.

Il cariotipo su tamiflu ancora contagioso convenzionale può essere utile. NGS, sequenziamento di nuova generazione.Recentemente è stato pubblicato un documento di posizione europeo incentrato sul lavoro genetico della DSD.,16 evidenzia i limiti e gli svantaggi dei test basati su NGS, che includono la possibilità di perdere sottili varianti strutturali come CNVs e mosaicismo e il fatto che NGS non può rilevare difetti di metilazione o altri cambiamenti epigenetici.,16 28 31 L'analisi mirata del DNA è preferita nei casi in cui le indagini ormonali suggeriscono un blocco nella steroidogenesi (ad esempio, deficit di 11-Î2-idrossilasi, deficit di 21-idrossilasi), o nel contesto di una specifica costellazione clinica come il ritrovamento spesso casuale di strutture su tamiflu ancora contagioso Mã¼lleriane in un ragazzo con genitali esterni normali o criptorchidismo, cioè sindrome del dotto mã¼lleriano persistente.33 34 a seconda delle informazioni disponibili, dovrebbero essere presi in considerazione anche test alternativi., A volte, un semplice tampone orale per L'analisi dei pesci può rilevare il mosaico XY / X in un maschio con ipospadia o sviluppo gonadico asimmetrico o in una femmina con stigmate della sindrome di Turner scarse o nulle e un normale profilo cariotipico molecolare maschile o cariotipo del sangue periferico. Tali test mirati evitano risultati accidentali ed è più economico e più veloce di analisi di un grande pannello basato su NGS, anche se la differenza di costo è in rapida diminuzione.,Tuttavia, a causa dell'eterogeneità genetica e fenotipica delle condizioni DSD, i passi successivi più convenienti nella maggior parte dei casi sono il sequenziamento dell'esoma intero seguito dall'analisi del pannello dei geni coinvolti nello sviluppo e nella funzione genitale o dall'analisi a tre di un grande pannello genetico (come un Mendelioma).16 35€“38 La consulenza genetica pretest comporta la discussione del tipo di informazioni che verranno segnalate ai pazienti o ai genitori e la possibilità di rilevare VUS, e il piccolo rischio di scoperte accidentali durante l'analisi di un pannello DSD dovrebbe essere menzionato., I laboratori differiscono anche in quale classe di varianti riportano.39 nella nostra esperienza, la paura di scoperte accidentali è una delle ragioni principali per cui alcuni genitori si astengono dai test genetici.Anche i tempi dell'analisi del pannello del gene DSD sono importanti. Mentre alcuni pazienti o genitori preferiscono che tutte le procedure diagnostiche vengano eseguite il prima possibile, altri hanno bisogno di tempo per riflettere sulle complesse informazioni relative a test genetici più estesi e sulle sue possibili conseguenze., Se i genitori o pazienti non acconsentono a panel-based test genetici, analisi di geni su tamiflu ancora contagioso specifici, come WT1, dovrebbe essere considerato quando appropriato in vista delle conseguenze cliniche se una mutazione è presente (ad esempio, la sorveglianza clinica della funzionalità renale e lo screening per wilms’ tumore nel caso di mutazioni WT1).

I geni che sono più frequentemente coinvolti in DSD (ad esempio, SRY, NR5A1) e che corrispondono alle caratteristiche cliniche e ormonali specifiche in un dato paziente potrebbero anche essere considerati per il sequenziamento., L'analisi genica mirata può anche essere preferita nei centri situati in paesi che non dispongono delle risorse o dei requisiti tecnici per eseguire test genetici basati su panel NGS. In alternativa, la partecipazione di questi centri a reti collaborative internazionali può consentire loro di esternalizzare il lavoro genetico molecolare all'estero.I pannelli genetici differiscono tra su tamiflu ancora contagioso i centri e vengono regolarmente aggiornati in base al progresso scientifico. Un confronto dei pannelli del gene DSD utilizzati in su tamiflu ancora contagioso studi recenti può essere trovato a https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 i pannelli attualmente utilizzati presso le istituzioni coauthors’ possono essere trovati sui rispettivi siti web. Dato il ritmo del cambiamento, è importante considerare regolarmente la ripetizione dell'analisi in pazienti con una DSD inspiegabile, ad esempio, quando passano all'assistenza per adulti o quando si spostano da un centro all'altro.

Questo vale anche per i pazienti in cui una diagnosi clinica non è mai stata confermata geneticamente., La confusione può sorgere quando la diagnosi non può essere confermata o quando una mutazione è identificata in un gene differente, per esempio, NR5A1 in qualcuno con una diagnosi clinica di CAIS che su tamiflu ancora contagioso ha altre conseguenze per i parenti. Quindi, la nuova consulenza genetica dovrebbe sempre accompagnare nuovi sforzi diagnostici.Varianti di classe 3 ed esami istopatologicile possibilità diagnostiche in su tamiflu ancora contagioso rapida evoluzione sollevano nuove domande. Cosa riportano i laboratori?. , Come dovremmo affrontare su tamiflu ancora contagioso le frequenti scoperte di VUS principalmente uniche o varianti di classe 3 (raccomandazione ACMG) nei molti diversi geni correlati a DSD nell'impostazione diagnostica?.

La segnalazione di VUS può essere fonte di incertezza per i genitori, ma la mancata su tamiflu ancora contagioso segnalazione di queste varianti preclude ulteriori indagini per determinare la loro possibile patogenicità. Può anche essere difficile dimostrare la patogenicità della variante, sia a livello di gene che a livello di variante.,39 inoltre, data l'espressione specifica delle gonadi di alcuni geni e lo spettro fenotipico variabile e la ridotta penetranza, l'analisi della segregazione non è sempre Informativa. Una variante di classe 3 che non si adatta alla presentazione clinica può non essere correlata al fenotipo osservato, su tamiflu ancora contagioso ma potrebbe anche rappresentare un fenotipo emergente. Ciò è stato recentemente dimostrato dall'identificazione della mutazione NR5A1, R92W, in individui con DSD testicolare e ovotesticolare 46,XX.40 questo gene era stato precedentemente associato a 46, XY DSD., Nei laboratori diagnostici, di solito non vi è alcuna capacità o competenza per condurre studi funzionali su larga scala per determinare la patogenicità di queste VU di classe 3 uniche nei diversi geni coinvolti nella DSD.

La convalida funzionale delle varianti identificate in nuovi geni può essere più attraente in un contesto su tamiflu ancora contagioso di ricerca. Tuttavia, per le singole famiglie con VUS in geni DSD consolidati come AR o HSD17B3, l'analisi funzionale può fornire una diagnosi confermata che implica per i parenti la possibilità su tamiflu ancora contagioso di sottoporsi alla propria analisi del DNA e stimare il rischio genetico della propria prole futura., Ciò rende importante il follow-up genetico in questi casi e dimostra l'utilità delle banche dati e delle reti internazionali e la centralizzazione degli studi funzionali delle varianti genetiche al fine di ridurre i costi e massimizzare le competenze.Lo stesso vale per la descrizione istopatologica, la valutazione del rischio tumorale delle cellule germinali in forme specifiche di DSD e la classificazione dei campioni gonadici. Il rischio di tumore delle cellule germinali è correlato al tipo di DSD (tra gli altri fattori), ma è impossibile fare stime del rischio in singoli casi.,41–44 La Gonadectomia può essere indicata nei casi con gonadi addominali disgenetiche ad alto rischio che non possono essere portate in una posizione superficiale stabile (cioè inguinale, labioscrotale) che consente la sorveglianza clinica o radiologica, o per evitare la virilizzazione a causa del deficit di 5-alfa reduttasi in una ragazza 46, XY con un'identità di genere femminile stabile.45 L'esame patologico delle gonadi DSD richiede competenze specifiche., Ad esempio, la differenziazione tra anomalie benigne delle cellule germinali, come la maturazione ritardata e lo sviluppo (pre)maligno delle cellule germinali, è cruciale per la gestione clinica, ma può essere molto problematica.46 l'esame patologico centralizzato di campioni di biopsia gonadica e gonadectomia in un centro, o in un numero ristretto di centri, su scala nazionale può contribuire a superare il problema della classificazione non uniforme e si è dimostrato fattibile nei Paesi Bassi e in Belgio., Pertanto, riteniamo che la valutazione e la classificazione uniformi dei modelli di differenziazione gonadica debbano essere affrontate anche nelle linee guida sulla gestione della DSD.I database internazionali dei tessuti gonadici sono cruciali per saperne di più sul rischio di malignità in diverse forme di DSD, ma sono affidabili solo se vengono applicati rigorosamente criteri uniformi per la classificazione istologica.,46 questi criteri potrebbero essere incorporati in molte reti esistenti, come il Consorzio I-DSD, la rete di ricerca traslazionale sui disturbi dello sviluppo sessuale, la rete europea di riferimento sulle malattie urogenitali (eUROGEN), le azioni EndoERN e COST.15–17 47comunicazione al passaggio dall'assistenza pediatrica a quella per adultii team pediatrici e adulti devono collaborare strettamente per facilitare una transizione ben organizzata dall'assistenza specialistica pediatrica a quella per adulti.,15 48€“50 entrambe le squadre hanno bisogno di scambiare informazioni in modo ottimale e dovrebbero considerare la transizione come un processo longitudinale piuttosto che un momento fisso nel tempo. Le informazioni appropriate all'età sono fondamentali a tutte le età e una panoramica degli argomenti da discutere in ogni fase è descritta da Cools et al.15 La Tabella 1 mostra un esempio di come può su tamiflu ancora contagioso essere organizzata la transizione.Visualizza questa tabella.

Tabella 1 Esempio di tabella di Transizione utilizzata nella clinica DSD del Centro Medico Erasmus il supporto psicologico e la continua fornitura di informazioni rimangono importanti su tamiflu ancora contagioso per le persone con un DSD a tutte le età.,15 22 oltre alle informazioni fornite dai membri del team DSD, le famiglie e i pazienti possono beneficiare di risorse come gruppi di supporto e informazioni disponibili su internet.47 le informazioni disponibili online devono essere controllate per verificarne l'accuratezza e la completezza quando si rinviano pazienti e genitori a siti internet.Raccomandazioni per azioni futurela maggior parte delle linee guida e articoli sulla diagnosi e la gestione della DSD sono rivolti a specialisti e sono pubblicati solo su riviste specializzate o su siti web per endocrinologi, urologi o genetisti., Tuttavia, sono necessarie linee guida rivolte agli operatori sanitari di prima e seconda linea che riassumano le raccomandazioni sui primi passi cruciali nella gestione della DSD. Questi dovrebbero essere pubblicati in riviste di medicina generale ampiamente disponibili e online, insieme a un elenco nazionale di centri DSD., Inoltre, DSD (esperto) centri devono fornire formazione continua per tutti coloro che possono essere coinvolti nella identificazione degli individui con un DSD al fine di consentire a questi operatori sanitari a riconoscere i genitali atipici, a riferire tempestivamente gli individui che hanno un DSD e di informare il paziente e i genitori su questa e le successive procedure diagnostiche.Come DSD continua ad essere una condizione rara, ci vorrà del tempo per valutare gli effetti di una guida alla preparazione di prima linea e seconda linea gli operatori sanitari a riconoscere DSD condizioni., Un modo per valutare questo potrebbe essere lo sviluppo e l'uso di questionari che chiedono ai pazienti, agli assistenti e alle famiglie e ai medici di riferimento quanto fossero soddisfatti della consultazione medica iniziale e del rinvio e cosa potrebbe essere migliorato. Un'utile aggiunta alle banche dati internazionali esistenti che raccolgono informazioni sulle variazioni genetiche sarebbe un elenco di centri che offrono studi funzionali adatti per determinati geni, coprendo idealmente i geni mutati più frequentemente (come minimo).,Le organizzazioni di pazienti possono anche svolgere un ruolo importante nell'informare i pazienti sulle nuove strategie e opzioni diagnostiche o terapeutiche disponibili, e la loro influenza e il loro ruolo specifico sono stati ora riconosciuti e discussi in diverse pubblicazioni.17 47 tuttavia, va tenuto presente che su tamiflu ancora contagioso queste organizzazioni non rappresentano tutti i pazienti, in quanto un numero considerevole di pazienti e genitori non sono membri di tale organizzazione.I professionisti devono fornire cure mediche ottimali basate su prove consolidate, o almeno su un ampio consenso., Tuttavia non tutto può essere regolato da raccomandazioni e linee guida. Opzioni, idee e desideri dovrebbero essere discussi apertamente tra su tamiflu ancora contagioso professionisti, pazienti e famiglie all'interno del loro rapporto confidenziale.

Ciò consentirà una cura olistica altamente individualizzata su misura per le esigenze e le aspettative del paziente. Una volta che sono ben informati di tutte le opzioni disponibili, genitori e/o pazienti possono scegliere quello che considerano la cura ottimale per i loro figli su tamiflu ancora contagioso o se stessi.,15 16conclusionela linea guida Olandese-fiamminga affronta in modo univoco alcuni argomenti che sono sottorappresentati nella letteratura, aggiungendo così alcuni aspetti chiave a quelli affrontati nei recenti documenti di consenso e orientamenti.15–17 33 47come più bambini con un DSD sono ora in fase di identificazione prenatale, e la letteratura sulla diagnosi prenatale di DSD rimane scarsa, 20 21 proponiamo un algoritmo diagnostico prenatale e sottolineare l'importanza di avere uno specialista prenatale coinvolto o collaborare con DSD (expert) centri.Sottolineiamo inoltre che è essenziale una buona comunicazione tra tutte le parti coinvolte., I professionisti dovrebbero essere ben informati sui protocolli e sulla comunicazione. La collaborazione tra i centri è necessaria per ottimizzare aspetti della cura come l'interpretazione uniforme della patologia gonadica e la sperimentazione funzionale delle varianti di classe 3 rilevate dai test genetici. Le linee guida possono fornire un su tamiflu ancora contagioso quadro all'interno del quale la cura individuale del paziente dovrebbe essere discussa con tutte le parti interessate.,Ringraziamentigli autori ringraziano i colleghi dei team DSD per il loro contributo e la lettura critica della linea guida Olandese-fiamminga.

Amsterdam University Center( AMC e VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, su tamiflu ancora contagioso University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gand University Hospital. Gli autori ringraziano Kate McIntyre per aver modificato il manoscritto rivisto e Tom De Vries Lentsch per aver fornito le figure in formato PDF., Tre degli autori di questa pubblicazione sono membri del progetto European Reference Network for rare endocrine diseasesâ € " ID 739543.Introduzioneil cancro endometrico è la neoplasia ginecologica più comune nel mondo sviluppato.1 la sua incidenza è aumentata negli ultimi due decenni come conseguenza dell'invecchiamento della popolazione, di un minor numero di isterectomie per malattie benigne e dell'epidemia di obesità., Negli Stati Uniti, si stima che le donne abbiano un rischio di cancro endometriale di 1 su 35 e, a differenza dei tumori della maggior parte degli altri siti, la mortalità specifica per cancro è aumentata di circa il 2% ogni anno dal 2008 in relazione all'incidenza in rapido aumento.2il cancro endometrico è stato tradizionalmente classificato in Tipo I e tipo II in base alla morfologia.3 il sottotipo più comune, il tipo I, è per lo più costituito da tumori endometrioidi ed è estrogeno-driven, nasce da un endometrio iperplastico, si presenta in una fase precoce e ha un eccellente tasso di sopravvivenza 5 anno.,4 al contrario, il tipo II comprende tumori non endometrioidi, in particolare sierosa, carcinosarcoma e sottotipi a cellule chiare, che sono tumori biologicamente aggressivi con prognosi infausta che vengono spesso diagnosticati in fase avanzata.5 recenti sforzi si sono concentrati su un sistema di classificazione molecolare per una classificazione più accurata dei tumori endometriali in quattro gruppi con profili prognostici distinti.6 7LA maggior parte dei tumori dell'endometrio nasce dall'interazione di fattori familiari, genetici e di stile di vita., Due sindromi ereditarie predisposizione cancro, sindrome di Lynch e la sindrome di Cowden molto più raro, aumentare sostanzialmente il rischio di vita di cancro dell'endometrio, ma questi rappresentano solo per circa 3€“5% dei casi.8†" 10 avendo primo o secondo grado relativo (s) con cancro endometriale o colorettale aumenta il rischio di cancro endometriale, anche se un grande studio gemellare europeo non è riuscito a dimostrare un forte legame ereditario.11 Gli autori non sono riusciti a dimostrare che c'era una maggiore concordanza nei gemelli monozigoti rispetto ai gemelli dizigoti, ma lo studio era basato su un numero relativamente piccolo di tumori endometriali., Lu e colleghi hanno riportato un'associazione tra polimorfismi a singolo nucleotide comune (SNPs) e rischio di cancro dell'endometrio, rivelando il potenziale ruolo degli SNPs nello spiegare parte del rischio sia nella popolazione familiare che in generale.12 finora, molti SNP sono stati segnalati per modificare la suscettibilità al cancro dell'endometrio. Tuttavia, gran parte di questo lavoro ha preceduto gli studi di associazione a livello del genoma su tamiflu ancora contagioso ed è di qualità variabile. La comprensione della predisposizione genetica al cancro dell'endometrio potrebbe facilitare la valutazione personalizzata del rischio al fine di interventi mirati di prevenzione e screening.,13 Questo è emerso come la più importante domanda di ricerca senza risposta nel cancro dell'endometrio secondo i pazienti, badanti e operatori sanitari nel nostro recentemente completato James Lind Womb Cancer Alliance Priority Setting Partnership.14 sarebbe particolarmente utile per i tumori endometriali non endometrioidi, per i quali su tamiflu ancora contagioso l'avanzare dell'età è finora l'unico predittore.15abbiamo quindi condotto una revisione sistematica completa della letteratura per fornire una panoramica della relazione tra SNPs e rischio di cancro endometriale.

Abbiamo compilato un elenco dei più robusti SNP associati al cancro dell'endometrio., Abbiamo valutato l'applicabilità di questo pannello di SNP con un calcolo teorico poligenico risk score (PRS). Abbiamo anche valutato criticamente le meta-analisi che indagano gli SNP più frequentemente segnalati su tamiflu ancora contagioso in MDM2. Infine, abbiamo descritto tutti gli SNP riportati all'interno di su tamiflu ancora contagioso geni e percorsi che sono probabilmente coinvolti nella carcinogenesi e metastasi endometriali.Metodila nostra revisione sistematica segue gli elementi di Reporting preferiti per le revisioni sistematiche e le Meta-analisi (prisma) collaboration 2009 recommendations. Il protocollo registrato è disponibile tramite PROSPERO (CRD42018091907).,16strategia di ricercaabbiamo cercato Embase, MEDLINE e indice cumulativo nei database Cinahl (Nursing and Allied Health Literature) tramite la piattaforma Healthcare Databases Advanced Search (HDAS), da 2007 a 2018, per identificare gli studi che riportano associazioni tra polimorfismi e rischio di cancro endometriale.

Parole chiave tra cui MeSH (Medical Subject Heading) Termini e parole a testo libero su tamiflu ancora contagioso sono stati cercati in entrambi i titoli e abstract., I seguenti termini sono stati utilizzati. €œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasm(s)”, “endometrium tumour”, “carcinoma”, “adenosarcoma”, “clear cella carcinoma”, “carcinosarcoma”, “SNP”, “single nucleotide polymorphism”, “GWAS”, e “genome-wide association study/ies”. Non sono su tamiflu ancora contagioso state applicate altre restrizioni. La ricerca è stata ripetuta con restrizioni di tempo tra 2018 e giugno 2019 per catturare eventuali pubblicazioni recenti.,Criteri di ammissibilità sono stati selezionati per la valutazione full-text se erano articoli primari che indagano su tamiflu ancora contagioso una relazione tra cancro endometriale e SNPs.

L'esito dello studio è stato l'aumento o la diminuzione del rischio di cancro endometriale rispetto ai controlli riportati come odds ratio (OR) con corrispondenti intervalli di confidenza del 95% (95% CIs).Selezione dello studiotre revisori indipendenti hanno proiettato tutti gli articoli caricati su un foglio di calcolo di screening sviluppato da Helena VonVille.17 disaccordi sono stati risolti dalla discussione., Chronbachâ € ™s α punteggio è stato calcolato tra i revisori e indicato alta consistenza a 0,92. Caseâ € " controllo, studi prospettici e retrospettivi, studi di associazione genome-wide (GWAS), e sia la scoperta e Studi di validazione sono stati su tamiflu ancora contagioso selezionati per la valutazione full-text. Sono stati esclusi articoli Non inglesi, editoriali, abstract di conferenze e atti, lettere e corrispondenza, case report e articoli di revisione.Studi su geni candidati con almeno 100 donne e GWAS con almeno 1000 donne nel braccio del caso sono stati selezionati per garantire l'affidabilità dei risultati, come spiegato da Spencer et al.,18 per costruire un pannello di fino a 30 SNP con la più forte evidenza di associazione, sono stati selezionati su tamiflu ancora contagioso quelli con i valori p più forti. Ai fini di un panel SNP, sono stati selezionati articoli che utilizzano ampie coorti europee o multietniche.

Dove sono state identificate popolazioni sovrapposte, è stato incluso lo studio più su tamiflu ancora contagioso completo.,Estrazione e sintesi dei datiper ogni studio, sono stati estratti i seguenti Dati. ID SNP, posizione genica/cromosomica vicina o (95%  CI), valore p, frequenza allele minore o effetto (MAF/EAF), EA (allele effetto) e OA (altro allele), regolazione, etnia e ascendenza, numero di casi e controlli, su tamiflu ancora contagioso tipo di cancro endometriale e tipo di studio incluso studio di scoperta o Validazione e meta-analisi. Per le stime del rischio, è stata applicata una preferenza verso la maggior parte dei risultati corretti. Per gli studi sui geni candidati, un su tamiflu ancora contagioso valore p standard<0.,05 è stato applicato e per GWAS un valore p di & lt;5×10-8, che indica il significato a livello del genoma, è stato accettato come statisticamente significativo.

Tuttavia, a causa del numero limitato di SNP con valori di P che raggiungono il significato a livello genomico, questa soglia è stata quindi abbassata a <1ã-10—5, consentendo di includere SNP marginalmente significativi. Come dimostrato da Mavaddat et al, per il cancro al seno, SNP che scendono al di sotto del significato genome-wide può ancora essere utile per generare un PRS e migliorare i modelli.,19abbiamo stimato il valore potenziale di un PRS In base agli SNP più significativi confrontando il rischio previsto per una donna con un punteggio di su tamiflu ancora contagioso rischio nel top 1% della distribuzione con il rischio medio previsto. Gli Or e le MAF Per-allele su tamiflu ancora contagioso sono stati presi dalle pubblicazioni e gli errori standard (SEs) per gli lnor sono stati derivati da CIs pubblicati al 95%. Il PRS è stato assunto per avere una distribuzione normale, con media 2âˆ'Î2ipi e se, σ, pari a √2âˆ'Î2i2pi (1âˆ'PI), secondo la distribuzione binomiale, dove la somma è su tutti gli SNP nel punteggio di rischio., Quindi il rischio relativo(RR) che confronta l ' 1% superiore della distribuzione con la media è dato da exp (Z0.01ïƒ), dove Z è l'inverso della distribuzione cumulativa normale standard.Risultatiil diagramma di flusso della selezione dello studio è illustrato nella Figura 1.

In totale, sono stati valutati 453 articoli di testo e, di questi, 149 articoli hanno soddisfatto su tamiflu ancora contagioso i nostri Criteri di inclusione. Uno studio è stato escluso dalla tabella 1, per avere una popolazione di soli Asiatici, in quanto ciò renderebbe più difficile il confronto con il resto dei risultati che erano tutti o coorti su tamiflu ancora contagioso multietniche o caucasiche, come indicato nei nostri Criteri di inclusione per il pannello SNP.,20 anche gli SNP senza EC al 95% sono stati esclusi da qualsiasi analisi a valle. Inoltre, sono stati esaminati gli SNP in disequilibrio del legame (r2 >0.2) tra loro e, di quelli in disequilibrio del legame, è stato riportato L'SNP con l'associazione più forte. Per allele ORs sono stati utilizzati se su tamiflu ancora contagioso non diversamente indicato.Visualizza questa tabella.

Tabella 1 Elenco dei migliori SNP più probabilità di contribuire al rischio di cancro endometriale identificato attraverso la revisione sistematica della su tamiflu ancora contagioso recente literature21â € " 25study diagramma di flusso di selezione., * Motivi. Articoli irrilevanti, articoli incentrati su altre condizioni, articoli correlati allo studio non GWAS/gene candidato, articoli tecnici e duplicati. GWAS, studio su tamiflu ancora contagioso di associazione genome-wide. Tratto da.

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, su tamiflu ancora contagioso the PRISMA Group (2009). Elementi di su tamiflu ancora contagioso Reporting preferiti per revisioni sistematiche e Meta-analisi. La dichiarazione PRISMA. PLoS Med su tamiflu ancora contagioso 6(6).

E1000097. Doi:10.1371 / giornale.pmed1000097."data-icon-position data-hide-link-title=" 0 " > Figura 1 Diagramma di flusso di selezione dello studio., * Motivi. Articoli irrilevanti, articoli incentrati su altre condizioni, articoli correlati allo studio non GWAS/gene candidato, articoli tecnici e duplicati. GWAS, studio di associazione genome-wide.

Tratto da. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, the PRISMA Group (2009). Elementi di Reporting preferiti per revisioni sistematiche e Meta-analisi. La dichiarazione PRISMA.

PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371 / giornale.pmed1000097.,Top SNP associati al rischio di cancro endometrialeseguendo un'attenta interpretazione dei dati, sono stati ottenuti 24 SNP indipendenti con i valori p più bassi che mostravano la più forte associazione con il cancro endometriale (Tabella 1).21–25 questi SNP si trovano in o intorno geni codificanti per fattori di trascrizione, la crescita cellulare e Regolatori di apoptosi, ed enzimi coinvolti nella via steroidogenesi. Tutti gli SNP presentati qui sono stati riportati sulla base di un GWAS o in un caso, uno studio di associazione a livello di esoma, e quindi nessun SNP da studi sui geni candidati è arrivato alla lista., Ciò è in parte dovuto alla natura di GWAS più grandi che forniscono risultati più completi e alimentati rispetto agli studi sui geni candidati.

Inoltre, la stragrande maggioranza degli SNP riportati da studi sui geni candidati sono stati successivamente confutati da GWAS su larga scala come nel caso delle varianti TERT e MDM2.26 27 l'eccezione a questo è il gene CYP19, dove gli studi sul gene candidato hanno riportato un'associazione tra varianti in questo gene con cancro endometriale in popolazioni asiatiche ed europee, e questa associazione è stata più recentemente confermata da GWAS su larga scala.,21 28†" 30 inoltre, un recente articolo scritto da Oâ € ™ Mara e colleghi hanno esaminato il GWAS che ha identificato la maggior parte degli SNP attualmente noti associati con il cancro dell'endometrio.31La maggior parte degli Studi rappresentati nella tabella 1 sono GWAS e la maggior parte di questi ha coinvolto vaste popolazioni europee. Quelli che avevano una coorte Multietnica consistevano anche principalmente di ampie popolazioni europee. Solo quattro delle varianti della tabella 1 si trovano nelle regioni codificanti di un gene o nelle regioni di accompagnamento regolatorie attorno al gene., Pertanto, la maggior parte di queste varianti non dovrebbe causare alcun effetto funzionale sul gene o sulla proteina risultante. Una ricerca eQTL utilizzando GTEx Portal ha mostrato che alcuni degli SNP sono significativamente associati (p<0,05) con livelli di trascrizione modificati dei rispettivi geni in vari tessuti come prostata (rs11263761), tiroide (rs9668337), ipofisi (rs2747716), mammella mammaria (rs882380) e tessuto testicolare (rs2498794), come riassunto nella tabella 2.,Visualizza questa tabella.

Tabella 2 elenco dei risultati eqtl per il pannello selezionato di Snpl'unica variante per la quale vi era un'indicazione di un'associazione specifica con il cancro endometriale non endometrioide era rs148261157 vicino al gene BCL11A. L'allele A di questo SNP aveva un'associazione moderatamente più alta nel braccio non endometrioide (o 1.64, 95%  CI 1.32 a 2.04. P=9.6 ×10-6) rispetto al braccio endometrioide (o 1.25, 95%  CI 1.14 a 1.38. P=4.7 ×10-6).,I recettori 21oestrogeni α e Î2 codificati rispettivamente da ESR1 e ESR2 sono stati ampiamente studiati a causa del presunto ruolo degli estrogeni nello sviluppo del cancro dell'endometrio.

O € ™ Mara et Al hanno riportato un piombo SNP (rs79575945) nella regione ESR1 che è stato associato con il cancro dell'endometrio (p=1,86 ×10-5).24 tuttavia, questo SNP non ha raggiunto il significato a livello genomico in un GWAS più grande più recente.21 non sono state riportate associazioni statisticamente significative tra carcinoma endometriale e SNPs nella regione del gene ESR2.AKT è un oncogene legato alla carcinogenesi endometriale., È coinvolto nella via di segnalazione Pro-proliferativa PI3K/AKT/mTOR per inattivare l'apoptosi e consentire la sopravvivenza cellulare. L'allele a di rs2494737 e l'allele g di rs2498796 sono stati segnalati per essere associati ad un aumento e diminuzione del rischio di cancro endometriale nel 2016, rispettivamente.22 30 tuttavia, questa associazione non è stata replicata in un GWAS più grande in 2018.21 tuttavia, date le precedenti forti indicazioni e le basi biologiche che potrebbero spiegare la carcinogenesi endometriale, abbiamo deciso di includere una variante Akt1 (rs2498794) nei nostri risultati.,PTEN è un gene oncosoppressore multifunzionale che regola la via di segnalazione AKT/PKB ed è comunemente mutato in molti tumori, incluso il cancro dell'endometrio.32 le mutazioni della linea germinale di perdita di funzione in PTEN sono responsabili della sindrome di Cowden, che esercita un rischio di cancro dell'endometrio di vita fino a 28%.9 Lacey e colleghi hanno studiato SNPs nella regione del gene PTEN. Tuttavia, nessuno ha mostrato differenze significative nella frequenza tra 447 casi di cancro endometriale e 439 controlli di ascendenza Europea.Mutazioni 33KRAS sono noti per essere presenti nel cancro dell'endometrio., Questi possono essere attivati da alti livelli di KLF5 (attivatore trascrizionale). Tre SNP sono stati identificati in o intorno KLF5 che sono associati con il cancro dell'endometrio.

L'allele G di rs11841589 (O 1.15, 95% CI 1.11 a 1.21. P=4.83 ×10-11), l'allele di rs9600103 (O 1.23, 95% CI 1.16 a 1,30. P=3.76 ×10-12) e C allele di rs7981863 (O 1.16, 95% CI 1.12 1.20. P=2.70 ×10-17) sono stati trovati per essere associato con un aumentato rischio di cancro dell'endometrio in grandi coorti.,21 30 34 vale la pena notare che questi SNP non sono indipendenti, e quindi molto probabilmente etichettano la stessa variante causale.La famiglia MYC di proto-oncogeni codifica i fattori di trascrizione che regolano la proliferazione cellulare, che possono contribuire allo sviluppo del cancro se disregolato.

Il recente GWAS da Oâ € ™ Mara et al riportato tre SNP all'interno della regione MYC che ha raggiunto il significato genoma a livello con valori p condizionali raggiungendo almeno 5Ã-10–8.,35per testare l'utilità di questi SNP come marcatori predittivi, abbiamo ideato un calcolo teorico del PRS utilizzando i log or e EAF per SNP dai dati pubblicati. I risultati sono stati molto incoraggianti con un RR di 3.16 per il top 1% rispetto alla media, utilizzando tutti i migliori SNP presentati nella tabella 1 e 2.09 quando si utilizzano solo gli SNP che hanno raggiunto il significato a livello genomico (incluso AKT1).Controversia che circonda MDM2 variante SNP309MDM2 regola negativamente tumore soppressore gene TP53, e come tale, è stato ampiamente studiato in relazione al suo potenziale ruolo nella predisposizione al cancro dell'endometrio., La nostra ricerca ha identificato sei studi originali dell'associazione tra MDM2 SNP rs2279744 (noto anche come SNP309) e cancro dell'endometrio, che hanno trovato un aumento statisticamente significativo del rischio per copia dell'allele G. Altri due studi originali sono stati identificati attraverso la nostra valutazione full-text. Tuttavia, questi non sono stati inclusi qui in quanto non soddisfano la nostra inclusione criteria—uno a causa di piccole dimensioni del campione, l'altro a causa di studiare rs2279744 stato dipendente da un altro SNP.36 37 Nondimeno, i due studi sono stati descritti in più meta-analisi elencate nella tabella 3., Diverse permutazioni di questi otto studi originali appaiono in almeno otto meta-analisi pubblicate.

Tuttavia, anche la più grande meta-analisi conteneva & lt;2000 casi (tabella 3)38visualizza questa tabella:Tabella 3 caratteristiche degli studi che hanno esaminato MDM2 SNP rs2279744In confronto, un GWAS comprendente quasi 13€‰000 casi non ha trovato alcuna prova di un'associazione con OR e corrispondente IC al 95% di 1,00 (da 0,97 a 1,03) e un valore p di 0,93 (comunicazione personale).,21 tuttavia, non possiamo escludere completamente un ruolo per le varianti MDM2 nella predisposizione al cancro endometriale poiché gli studi sul gene candidato hanno riportato effetti maggiori negli asiatici, mentre i GWAS contenevano principalmente partecipanti di ascendenza Europea. C'è anche qualche suggerimento che la variante SNP309 sia in squilibrio di collegamento con un'altra variante, SNP285, che conferisce un opposto effect.It vale la pena notare che la frequenza DELL'aplotipo SNP285C/SNP309G è stata osservata fino all ' 8% degli europei, richiedendo quindi una correzione per l'effetto confondente di SNP285C negli studi europei.,39 Tuttavia, a parte uno studio condotto da Knappskog et al, nessun altro studio di meta-analisi corretta per l'effetto di confondimento di SNP285.40 Tra gli studi presentati in tabella 3, Knappskog et al (2012) ha riferito che, dopo la correzione SNP285, O per associazione di questo aplotipo con cancro dell'endometrio era di molto inferiore, ma pur sempre significativo. Sfortunatamente, le meta-analisi che hanno sintetizzato Knappskog et al (2012), come parte della loro analisi, non hanno corretto SNP285C negli studi europei che hanno incluso.,38 41 42 riguarda anche il fatto che due meta-analisi utilizzando gli stessi articoli primari non hanno riportato lo stesso risultato, in due casi.38 42€ " 44discussionequesto articolo rappresenta la revisione sistematica più completa fino ad oggi, per quanto riguarda la valutazione critica delle prove disponibili di varianti comuni a bassa penetranza implicati nella predisposizione al cancro dell'endometrio. Abbiamo identificato gli SNP più robusti nel contesto del rischio di cancro endometriale.

Di questi, solo 19 erano significativi a livello genomico e altri cinque erano considerati marginalmente significativi., Il più grande GWAS condotto in questo campo è stato il discovery-e meta-GWAS da Oâ € ™ Mara et al, che ha utilizzato 12 € ‰096 casi e 108â € ‰979 controlli.21 nonostante l'inclusione di tutti i GWAS pubblicati e circa 5000 casi di nuova genotipizzazione, il numero totale non si è avvicinato a quello attualmente disponibile per altri tumori comuni come il cancro al seno. Ad esempio, BCAC (Breast Cancer Association Consortium) si attesta su oltre 200 000 individui con più della metà dei casi e ha portato all'identificazione di ~170 SNPs in relazione al cancro al seno.,19 45 un totale di SNP 313 comprese le imputazioni sono state quindi utilizzate per ricavare un PRS per il cancro al seno.19 pertanto, ulteriori sforzi dovrebbero essere diretti a reclutare più pazienti, con dati clinici fenotipici profondi per consentire aggiustamenti pertinenti e analisi di sottogruppi da condurre per una migliore precisione.Un recente studio di pre-stampa di Zhang e colleghi ha esaminato la poligenicità e il potenziale per la previsione del rischio basata su SNP per 14 tumori comuni, incluso il cancro dell'endometrio, utilizzando i dati a livello di riepilogo disponibili da set di dati di origine europea.,46 hanno stimato che ci sono poco più di 1000 SNP indipendenti di suscettibilità al cancro dell'endometrio e che un PRS comprendente tutti questi SNP avrebbe un'area sotto la curva ricevitore-operatore di 0,64, simile a quella prevista per il cancro ovarico, ma inferiore a quella per gli altri tumori nello studio., La modellazione della carta suggerisce che un cancro dell'endometrio GWAS il doppio della dimensione del più grande studio sarebbe in grado di identificare la suscettibilità SNPs insieme per spiegare il 40% della varianza genetica, ma che, per spiegare il 75% della varianza genetica sarebbe necessario avere un GWAS composto da vicino a 150a€‰000 casi e controlli, di gran lunga superiori a ciò che è attualmente fattibile.,Abbiamo scoperto che la letteratura consiste principalmente di studi sui geni candidati con campioni di piccole dimensioni, meta-analisi che riportano risultati contrastanti nonostante l'utilizzo dello stesso set di articoli primari e più rapporti di SNP significativi che non sono stati convalidati da GWAS più grandi. Gli studi sui geni candidati erano infatti la tecnica più utile e più economica disponibile fino alla metà degli anni 2000., Tuttavia, una mancanza di riproducibilità (in particolare a causa della stratificazione della popolazione e del bias di segnalazione), l'incertezza delle associazioni segnalate e tassi di false scoperte considerevolmente elevati rendono questi studi molto meno appropriati nell'era post-GWAS. A differenza dell'approccio del candidato-gene, GWAS non richiedono conoscenza preliminare, selezione dei geni o SNP e forniscono le grandi quantità di dati.

Inoltre, sia il processo di genotipizzazione che le fasi di analisi dei dati sono diventati più economici, quest'ultimo soprattutto a causa di strumenti di pre-phasing e imputazione più veloci e ad accesso aperto messi a disposizione.,È chiaro dalla tabella 1 che alcuni SNP sono stati segnalati con UN'ampia 95%  ci, che può essere direttamente attribuito a piccole dimensioni del campione in particolare quando si limitano i casi di istologia non endometrioide solo, bassa EAF o scarsa qualità di imputazione. Pertanto, questi dovrebbero essere interpretati con cautela. Inoltre, la maggior parte degli SNP segnalati da studi candidato-gene non sono stati rilevati dal più grande GWAS fino ad oggi condotto da O’Mara et al.21 tuttavia, ciò non significa necessariamente che la possibilità che tali SNP siano rilevanti debba essere completamente respinta., Inoltre, le meta-analisi sono state tentate per altre varianti. Tuttavia, queste non hanno mostrato alcuna associazione statisticamente significativa e molte hanno presentato un'elevata eterogeneità tra i rispettivi studi (dati non mostrati).

Inoltre, poiché molti studi hanno utilizzato lo stesso insieme di casi e/o controlli, non è stato possibile condurre una meta-analisi per un buon numero di SNP. È quindi inequivocabile che la letteratura sia affollata di numerosi piccoli studi sui geni candidati e dati contrastanti. Ciò rende particolarmente difficile rilevare nuovi SNP e condurre meta-analisi significative.,Abbiamo trovato prove convincenti per 19 varianti che indicavano la più forte associazione con il cancro dell'endometrio, come mostrato nella tabella 1. Le associazioni tra cancro endometriale e varianti in o intorno a HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF e EIF2AK trovati in GWAS precedenti sono stati poi replicati nel più recente e più grande GWAS.

Questi SNP hanno mostrato un potenziale promettente in un PRS teorico che abbiamo ideato sulla base dei dati pubblicati. Utilizzando tutti i 24 o genome-wide SNPs significativi solo, le donne con un PRS nella parte superiore 1% della distribuzione sarebbe previsto per avere un rischio di cancro dell'endometrio 3.16 e 2.,09 volte superiore al rischio medio, rispettivamente.Tuttavia, l'importanza di queste varianti e la rilevanza dei geni prossimi in un contesto funzionale o biologico è difficile da valutare. Il regolamento interurbano del promotore dai rinforzatori può mascherare il gene genuino dell'obiettivo. Inoltre, gli esaltatori spesso non si collegano al gene più vicino, complicando ulteriormente la rilevanza del gene(i) Vicino (i) a un colpo GWAS.

Al fine di chiarire biologicamente rilevanti geni bersaglio candidato nel cancro dell'endometrio, O’Mara et al hanno esaminato promotore associato cromatina looping utilizzando un approccio moderno HiChIP.,47 gli autori hanno utilizzato linee cellulari endometriali normali e tumorali per questa analisi che ha mostrato un significativo arricchimento per l'ereditabilità del cancro endometriale, con 103 geni bersaglio candidati identificati attraverso i 13 loci di rischio identificati dal più grande GWAS ECAC. Geni notevoli identificati qui erano CDKN2A e WT1, e le loro controparti antisenso. Il primo è stato segnalato per essere vicino a rs1679014 e il secondo di rs10835920, come mostrato nella tabella 1. Inoltre, dei 36 geni bersaglio candidati, 17 sono risultati essere downregulated mentre 19 sono stati upregulated in tumori endometriali.,Gli autori hanno anche studiato la sovrapposizione tra i 13 loci di rischio di cancro endometriale e le principali varianti eQTL per ciascun gene bersaglio.47 nel sangue intero, dei due particolari SNP di piombo, rs8822380 a 17q21.32 era un top eQTL per SNX11 e HOXB2, mentre rs937213 a 15Q15.1 era un top EQTL per SRP14.

Nel tumore endometriale, rs7579014 a 2p16. 1 è risultato essere un eQTL superiore per BCL11A.ciò è particolarmente interessante perché BCL11A era l'unico gene vicino/candidato che aveva un'associazione GWAS riportata in entrambi i sottotipi endometrioidi e non endometrioidi., Lo studio ha esaminato proteinâ € " interazioni proteiche tra i driver del cancro endometriale e prodotti gene bersaglio candidato. Interazioni significative sono state osservate con TP53 (il più significativo), AKT, PTEN, ESR1 e KRAS, tra gli altri. Infine, quando 103 geni candidati bersaglio e 387 proteine sono stati combinati insieme, 462 percorsi sono stati trovati per essere significativamente arricchiti.

Molti di questi sono correlati alla regolazione genica, al cancro, all'obesità, all'insulinemia e all'esposizione agli estrogeni. Questo studio ha mostrato chiaramente una potenziale rilevanza biologica per alcuni SNP segnalati da ECAC GWAS in 2018.,La maggior parte degli studi inclusi più ampi utilizzava coorti composte principalmente da donne di ampia discendenza europea. Quindi, ci sono dati trascurabili disponibili per altre etnie, in particolare le donne africane. Ciò è aggravato dalla mancanza di dati di genotipo di riferimento disponibili per l'analisi comparativa, rendendo più difficile la ricerca da condurre in etnie diverse dagli europei.

Ciò pone un problema per lo sviluppo di modelli di previsione del rischio che sono ugualmente preziosi e predittivi tra le popolazioni. Pertanto, i nostri risultati sono anche di limitata applicabilità alle popolazioni non europee.,Inoltre, considerando che i casi non endometrioidi comprendono una piccola percentuale (~20%) di tutti i casi di cancro endometriale, sono necessarie dimensioni di coorte molto più grandi per rilevare eventuali segnali reali per i tumori non endometrioidi. La maggior parte degli Studi valutati ha esaminato sottotipi di cancro endometriale complessivo/misto o istologia endometrioide, e quelli che hanno esaminato associazioni varianti con istologia non endometrioide erano improbabili da avere abbastanza potere per rilevare qualsiasi segnale con significatività statistica., Ciò è particolarmente preoccupante perché i sottotipi non endometrioidi sono tumori biologicamente aggressivi con una prognosi molto più povera che contribuiscono in modo sproporzionato alla mortalità per cancro endometriale. È particolarmente importante che i tentativi di migliorare la diagnosi precoce e la prevenzione del cancro endometriale si concentrino principalmente sul miglioramento dei risultati di questi sottotipi., Vale anche la pena notare che, nonostante l'attuale spostamento verso una classificazione molecolare del cancro dell'endometrio, la maggior parte degli Studi utilizzati il sistema di classificazione bokhmanâ classica generale€™S, tipo i contro tipo II, o nessun sistema di classificazione istologica a tutti.

Pertanto, è importante creare e seguire un sistema di classificazione standardizzato e completo per la segnalazione dei sottotipi tumorali per gli studi futuri.Questo studio ha compilato e presentato le informazioni disponibili per una variante SNP309 ampiamente studiata, ma non dimostrata in grandi set di dati, in MDM2., Attualmente, non ci sono prove convincenti per un'associazione tra questa variante e il rischio di cancro endometriale. Inoltre, di tutti gli studi, solo uno ha rappresentato l'effetto opposto di una variante vicina SNP285 nelle loro analisi. Quindi, concludiamo che fino a quando non viene confermato da un GWAS sufficientemente grande, questa variante non dovrebbe essere considerata significativa nell'influenzare il rischio di cancro endometriale e quindi non inclusa in un PRS. Questo vale anche per la maggior parte degli SNP riportati negli studi sui geni candidati, poiché i numeri non sono in grado di rilevare segnali autentici.,Questa revisione sistematica presenta le prove più aggiornate per le varianti di suscettibilità del cancro endometriale, sottolineando la necessità di ulteriori studi su larga scala per identificare più varianti di importanza e la convalida di queste associazioni.

Fino a quando i dati provenienti da coorti più grandi e più diverse sono disponibili, la parte superiore 24 SNP qui presentati sono le varianti genetiche più robuste comuni che influenzano il rischio di cancro endometriale., Gli effetti moltiplicativi di questi SNP potrebbero essere utilizzati in un PRS per consentire lo sviluppo di modelli personalizzati di previsione del rischio per interventi mirati di screening e prevenzione per le donne a maggior rischio di cancro endometriale..

None none none none none none none Introduzionenegli ultimi anni, molti studi sono stati pubblicati su nuove possibilità diagnostiche e approcci di gestione in coorti di pazienti dove puoi trovare tamiflu sospettati di avere un disturbo/differenza di sviluppo sessuale (DSD).1†" 13 sulla base di questi studi, è diventato chiaro che i servizi e le istituzioni differiscono ancora nella composizione dei team multidisciplinari che forniscono assistenza per i pazienti che hanno un DSD.11 14 diversi progetti hanno ora lavorato per risolvere questa variabilità nell'assistenza., La cooperazione europea in Scienza e tecnologia (EU COST) azione BM1303 â€una delucidazione sistematica delle differenze di sviluppo sessuale’ è stata una piattaforma per raggiungere un accordo europeo sull'armonizzazione della gestione clinica e delle pratiche di laboratorio.15–17 Un'altra iniziativa del genere ha coinvolto un aggiornamento del documento di consenso DSD 2006 da un gruppo internazionale di professionisti e rappresentanti dei pazienti.,18 queste iniziative hanno evidenziato come gli aspetti culturali e finanziari e la disponibilità di risorse differiscano significativamente tra paesi e società, una situazione che ostacola l'accordo sovranazionale su protocolli diagnostici comuni. Poiché solo alcune linee guida nazionali sono state pubblicate su riviste internazionali, il confronto di queste linee guida è difficile anche se tale confronto è necessario per cogliere le differenze e avviare azioni per superarle., Tuttavia, quattro centri DSD (expert) situati nei Paesi Bassi e nelle Fiandre (la parte settentrionale del Belgio di lingua olandese) hanno collaborato per produrre una linea guida dettagliata sulla diagnostica in DSD.19 ciò dimostra che una linea guida sovranazionale può essere un approccio ragionevole per i paesi con sistemi sanitari strutturati allo stesso modo e risorse simili., All'interno della linea guida vi è accordo sul fatto che l'ottimizzazione delle competenze e delle cure può essere raggiunta attraverso la centralizzazione, ad esempio, limitando l'analisi dei pannelli diagnostici basati sul sequenziamento di dove puoi trovare tamiflu nuova generazione (NGS) a pochi centri e centralizzando la revisione patologica dei tessuti gonadici. Reti internazionali come la rete europea di riferimento per le malattie endocrine rare (EndoERN), in cui è incorporato il DSD, possono facilitare l'espansione di questo tipo di collaborazione in tutta Europa.,Questo documento mette in evidenza i punti chiave della linea guida Olandese-fiamminga che sono stati finora affrontati in modo insufficiente nella letteratura perché riflettono le tecnologie in evoluzione o le parti interessate meno visibili. Ad esempio, l'osservazione prenatale di un aspetto atipico dei genitali che indica una possibile DSD sta diventando sempre più comune, e discutiamo di consulenza appropriata e un approccio diagnostico per questi casi, inclusa la possibilità di dove puoi trovare tamiflu utilizzare test genetici basati su NGS.

Finora, è stata prestata poca attenzione a questo processo.,20 21 inoltre, informare i pazienti e / o i loro genitori sullo sviluppo sessuale atipico e sul motivo per cui ciò può giustificare il rinvio a un team specializzato può essere difficile, specialmente per i professionisti con esperienza limitata nella DSD.22 23 pertanto, una dove puoi trovare tamiflu sezione della linea guida Olandese-fiamminga è stata scritta per questi operatori sanitari. Inoltre, ciò consente agli specialisti DSD di fare riferimento alla linea guida quando si consiglia un rinvio. Il passaggio dal team prenatale a quello postnatale e dal team pediatrico a quello adulto richiede una comunicazione ottimale tra gli specialisti coinvolti., L'applicazione di tecniche basate su NGS può portare a una maggiore resa diagnostica, fornendo una diagnosi genetica molecolare in casi precedentemente irrisolti.16 affrontiamo i tempi di questo dove puoi trovare tamiflu test e i problemi associati a questa tecnica come l'interpretazione di varianti di significato clinico sconosciuto (VUS). Allo stesso modo, l'interpretazione istopatologica e la classificazione del tessuto gonadico rimosso sono difficili e trarrebbero beneficio dalla dove puoi trovare tamiflu collaborazione internazionale e dalla centralizzazione delle Competenze.,Metodiper la revisione delle linee guida, è stato costituito un gruppo multicentrico interdisciplinare con tutti i membri responsabili dell'aggiornamento della letteratura per una parte specifica delle linee guida.

La ricerca della letteratura in PubMed non era sistematica, ma piuttosto intesa ad essere ampia per coprire tutte le aree e seguire le opinioni degli esperti., Questo approccio è più in linea con il metodo del documento consultivo sulla pratica clinica descritto da Burke et al24 per le linee guida che coinvolgono la pratica genetica perché è spesso problematico convalidare tali linee guida con prove sufficienti a causa dei rapidi cambiamenti nei metodi di test, ad esempio i pannelli genetici. Tutti i contributi forniti dal gruppo sono stati sintetizzati dal dove puoi trovare tamiflu presidente (YvB), che ha anche esaminato gli abstract dei documenti sulla DSD pubblicati tra il 2010 e il settembre 2017 per la linea guida e fino a ottobre 2019 per questo documento., Gli abstract dovevano essere scritti in inglese e sono stati identificati utilizzando una vasta gamma di termini di rubriche mediche (ad esempio, DSD, genetica, revisione, diagnosi, diagnostica,46, XX DSD,46, XY DSD, linee guida, assistenza multidisciplinare). Successivamente, sono stati selezionati documenti potenzialmente rilevanti sulle procedure dove puoi trovare tamiflu diagnostiche in DSD. Sono state escluse le relazioni sui casi, così come gli articoli che non erano ad accesso aperto o recuperabili attraverso l'accesso istituzionale.

Sulla base di ciò, è stata prodotta una bozza di linee guida in linea con i principi internazionali di buona dove puoi trovare tamiflu cura diagnostica in DSD., Questo progetto è stato discusso dal Comitato di redazione e, dopo aver ottenuto un accordo sui punti di discussione rimanenti, rivisto in un progetto definitivo. Questa versione è stata inviata a un ampio gruppo di professionisti provenienti da centri accademici e team DSD i cui membri si erano offerti volontari di rivedere la bozza di linee guida. Dopo aver ricevuto e incorporato il loro input, la versione finale è stata presentata alle associazioni pediatriche e genetiche per l'approvazione., Dopo l'approvazione da parte dei membri delle associazioni pediatrica (NVK), clinica genetica (vkgn) e laboratorio genetico (vkgl), la linea guida è stata pubblicata sui rispettivi siti web.19 sebbene la sindrome di Turner e la sindrome di Klinefelter siano considerate parte dello spettro DSD, non sono ampiamente discusse in questa linea guida diagnostica poiché esistono già linee guida dedicate a queste sindromi.25 26 tuttavia, alcuni individui con sindrome di Turner o sindrome di Klinefelter possono presentare con genitali ambigui o atipici e possono quindi seguire inizialmente il processo diagnostico DSD.,Linea guida highlightsPrenatal settingPresentationThe più frequente presentazione prenatale di una condizione DSD è genitali atipici trovati su ecografia prenatale come un reperto isolato o dove puoi trovare tamiflu in combinazione con altre anomalie strutturali. Questo di solito si verifica dopo l'ecografia medica di routine di 20 settimane per lo screening di anomalie congenite, ma può anche verificarsi prima, ad esempio, quando viene dove puoi trovare tamiflu eseguita un'ecografia commerciale su richiesta dei genitori.,Un altro modo in cui la DSD può essere diagnosticata prima della nascita è quando il test genetico prenatale invasivo effettuato per un motivo diverso, ad esempio, a causa del sospetto di altre anomalie strutturali, rivela una discrepanza tra il sesso genotipico e il sesso fenotipico visto dagli ultrasuoni.

Nei laboratori certificati, la possibilità di un interruttore del campione è estremamente bassa, ma dovrebbe essere esclusa immediatamente. Più spesso, la discrepanza sarà dovuta al mosaicismo del cromosoma sessuale o ad una vera forma di DSD.,Una situazione che ora Si verifica con crescente frequenza è una discrepanza dove puoi trovare tamiflu tra il sesso genotipico rivelato dal test prenatale non invasivo (NIPT), che è ora disponibile per le donne in gravidanza ad alto rischio nei Paesi Bassi e per tutte le donne in gravidanza in Belgio, e successivi risultati ecografici. Schermi NIPT per dove puoi trovare tamiflu CNVs nel feto. Tuttavia, a seconda delle restrizioni legali e / o delle considerazioni etiche, i cromosomi X e Y non sono sempre inclusi nelle analisi e nei rapporti NIPT., Se i cromosomi X e Y sono inclusi, è importante rendersi conto che la presenza di un cromosoma Y non implica necessariamente lo sviluppo fetale maschile.

Nel momento in cui viene eseguita NIPT (di solito 11€“13 settimane), lo sviluppo genitale non può essere apprezzato in modo affidabile dagli ultrasuoni, quindi qualsiasi discrepanza dove puoi trovare tamiflu o aspetto atipico dei genitali sarà notato solo più tardi in gravidanza e dovrebbe richiedere ulteriori valutazioni.Consulenza e diagnosticase si sospetta un DSD, ecografi di prima linea e ostetrici dovrebbero indirizzare la coppia ai loro colleghi specialisti prenatali che lavorano con o in un team DSD., Dopo aver confermato un genitale atipico su ultrasuoni, il team di specialisti dovrebbe offrire alla coppia un rinvio per la consulenza genetica per discutere la possibilità di eseguire test prenatali invasivi (di solito un'amniocentesi) per identificare una causa sottostante che si adatta ai risultati ecografici.,22 23 per consentire ai genitori di prendere una decisione ben informata, la consulenza prenatale dovrebbe, a nostro avviso, includere. Informazioni sui risultati degli ultrasuoni e sui dove puoi trovare tamiflu limiti di questa tecnica. Le procedure che possono essere seguite, compresi i rischi associati a un'amniocentesi. E il tipo di informazioni che i test genetici possono e non dove puoi trovare tamiflu possono fornire.

Sapere quali informazioni sono state fornite e quali parole sono state usate dallo specialista prenatale è molto utile per coloro che sono coinvolti nelle cure postnatali.,E ' importante che i genitori a capire che il sesso biologico di un bambino è determinato da una complessa interazione di cromosomi, geni e ormoni, e quindi che la valutazione della presenza o assenza di un cromosoma Y da solo è insufficiente per assegnare il sesso del loro bambino non ancora nato o, come in ogni bambino non ancora nato, dire nulla circaI genitori in attesa possono essere consigliati dal genetista clinico e dallo psicologo del team DSD, anche se possono essere coinvolti anche altri specialisti DSD., Il genetista clinico deve essere esperto nella consulenza prenatale e ben informato sulle possibilità diagnostiche dato il periodo di tempo limitato in cui i risultati dei test devono essere disponibili per consentire ai genitori di prendere una decisione ben informata sull'opportunità o meno di continuare la gravidanza., L'interruzione della gravidanza può essere considerata, ad esempio, in una forma sindromica di DSD con malformazioni multiple, ma quando la DSD si presenta come una condizione apparentemente isolata, i genitori in attesa possono anche considerare l'interruzione della gravidanza, che, sebbene considerata controversa da alcuni, è legale in Belgio e nei Paesi Bassi. Lo psicologo del team DSD può supportare i genitori durante e dopo la gravidanza e aiutarli a far fronte a sentimenti di incertezza ed eventuali considerazioni di interruzione della gravidanza, nonché a questioni pratiche, ad esempio, come informare gli altri., Lo stress di non dove puoi trovare tamiflu sapere esattamente che cosa il child’s genitali sarà simile e incertezza circa la diagnosi, il trattamento e la prognosi non può essere evitato completamente. I genitori sono informati che se il fenotipo postnatale è diverso da quello previsto prenatalmente, il consiglio dove puoi trovare tamiflu dato sui test diagnostici può essere regolato di conseguenza, ad esempio, se un'ipospadia è più lieve di quanto ci si aspettasse sulla base delle immagini ecografiche prenatali. Nella nostra esperienza, i genitori apprezzano aver già parlato con alcuni membri del team DSD durante la gravidanza e avere una persona di contatto prima della nascita.,Dopo la consulenza prenatale di esperti, un numero significativo di coppie in gravidanza rifiuta i test prenatali (esperienza personale IALG, MK, ABD, YvB, MC e HC-vdG).

Alla nascita, il sangue del cordone ombelicale è una buona fonte per il cariotipo (molecolare) e la conservazione del DNA e può essere ottenuto dall'ostetrico, dall'ostetrica o dal neonatologo dove puoi trovare tamiflu. La terminologia utilizzata nella comunicazione con i genitori dovrebbe essere scelto con cura, 22 23 e ostetriche e il personale delle unità dove puoi trovare tamiflu neonatali e di consegna dovrebbero essere chiaramente istruiti a utilizzare il vocabolario di genere neutro e non stigmatizzare (ad esempio, â€your baby’) fino a quando l'assegnazione del sesso è in attesa.,Un algoritmo per la valutazione diagnostica di un sospetto DSD nella situazione prenatale è proposto nella Figura 1. Quando le coppie optano per la diagnosi prenatale invasiva, l'analisi genetica di solito coinvolge un (SNP)-array. Recentemente è stato stimato dove puoi trovare tamiflu che >30% degli individui che hanno un DSD presentano anomalie strutturali aggiuntive, con anomalie cardiache e neurologiche e restrizione della crescita fetale particolarmente comuni.27 28 Se si osservano ulteriori anomalie, il genetista può considerare difetti genetici specifici che possono essere alla base di una sindrome genetica nota o eseguire NGS., Le tecniche basate su NGS hanno anche fatto la loro comparsa nella diagnosi prenatale delle anomalie congenite.29 30 pannelli utilizzando queste tecniche possono essere specifici per i geni coinvolti nella DSD, o essere pannelli più grandi che coprono più anomalie congenite, e sono di solito impiegati con trio-analisi per confrontare le varianti identificate nel bambino con la Genetics parents’.29–31 trovare una causa genetica prima del parto può aiutare a ridurre lo stress dei genitori nel periodo neonatale e accelerare le decisioni in materia di assegnazione di genere., In questi casi non ci sono limiti di tempo stretti e proponiamo di completare l'analisi ben prima della consegna prevista.Disturbi / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito prenatale.

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NGS, sequenziamento di dove puoi trovare tamiflu nuova generazione."data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 1 disturbi / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito prenatale. Un algoritmo dove puoi trovare tamiflu diagnostico. * SOX9. Anomalie a monte e traslocazioni bilanciate nei dove puoi trovare tamiflu siti promotor!.

, Il cariotipo convenzionale può essere utile dove puoi trovare tamiflu. NGS, sequenziamento di nuova generazione.Primo contatto da parte di un professionista meno esperto in Dsdcome le linee guida più attuali partono dal punto in cui un individuo è stato indirizzato al team DSD,1 15 La Linea Guida Olandese-fiamminga dedica un capitolo agli operatori sanitari meno esperti in DSD in quanto sono spesso i primi a sospettare o identificare tale condizione. Oltre alla carta di Indyk, 7 piccola guida è disponibile per questi professionisti su come agire in una situazione del genere., Il capitolo della linea guida Olandese-fiamminga riassume le varie presentazioni cliniche che un DSD può avere e dove puoi trovare tamiflu fornisce informazioni su come comunicare con i genitori e/o i pazienti sui risultati dell'esame fisico, le indagini di prima linea e la necessità di un tempestivo rinvio a un centro specializzato per ulteriori valutazioni. Esempi clinici sono offerti dove puoi trovare tamiflu per illustrare alcune di queste situazioni ricorrenti.

I problemi medici in DSD possono essere molto impegnativi e l'impatto sociale e psicologico è elevato., Per i neonati con genitali ambigui, sesso assegnazione è una questione urgente e cruciale, ed è obbligatorio che i genitori sono informati che è possibile rinviare la registrazione del loro child’s sesso. Nei casi in cui l'assegnazione dove puoi trovare tamiflu del sesso è già avvenuta, il messaggio che lo sviluppo delle gonadi o dei genitali è ancora atipico è complicato e angosciante per i pazienti e i genitori o gli assistenti. Un elenco di dati di contatto per i centri DSD e le organizzazioni di pazienti nei Paesi Bassi e nelle Fiandre è allegato alla linea guida Olandese-fiamminga., La pubblicazione di tale elenco, in linee guida o online, può aiutare gli operatori sanitari a trovare i centri più vicini per le consultazioni e fornire ai pazienti e alle organizzazioni di pazienti una panoramica dei centri in cui sono disponibili competenze.Tempi e luogo dei test genetici utilizzando pannelli genici basati su NGS il workup diagnostico proposto per 46,XX e 46,XY DSD è mostrato rispettivamente nelle figure 2 e 3. Anche con le possibilità molecolari in rapida espansione, dove puoi trovare tamiflu una storia (familiare) e un esame fisico rimangono i primi passi essenziali nel processo diagnostico., Lo screening biochimico e ormonale mira a studiare gli elettroliti sierici, la funzionalità renale e gli assi ipotalamo-ipofisi-gonadici e ipotalamo-ipofisi-surrene.

Lo screening ecografico dei reni e dei genitali interni, oltre a stabilire il sesso genotipico, dovrebbe essere realizzato entro 48 € ‰ore e completare il lavoro diagnostico di base di un bambino nato con genitali ambigui.1 16 32 3346, XX disturbi / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito postnatale dove puoi trovare tamiflu. Un algoritmo diagnostico. NGS, sequenziamento di nuova generazione., CAH, iperplasia surrenalica congenita dove puoi trovare tamiflu. AMH, ormone anti-Mülleriano."data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 2 46, XX dove puoi trovare tamiflu disturbi / differenze di sviluppo sessuale (DSD) nell'impostazione postnatale.

Un algoritmo diagnostico. NGS, sequenziamento dove puoi trovare tamiflu di nuova generazione. CAH, iperplasia dove puoi trovare tamiflu surrenalica congenita. AMH, ormone anti-Mülleriano.46, disturbi XY / differenze di sviluppo sessuale (DSD) in ambito postnatale.

Un algoritmo diagnostico dove puoi trovare tamiflu. * SOX9. Anomalie a monte e dove puoi trovare tamiflu traslocazioni bilanciate nei siti promotor!. Il cariotipo convenzionale dove puoi trovare tamiflu può essere utile.

NGS, sequenziamento di nuova generazione.,"data-icon-position data-hide-link-title =" 0 " > Figura 3 46, disturbi XY / differenze di sviluppo sessuale (DSD) nell'impostazione postnatale. Un algoritmo dove puoi trovare tamiflu diagnostico. * SOX9 dove puoi trovare tamiflu. Anomalie a monte e traslocazioni bilanciate nei siti promotor!.

Il cariotipo convenzionale dove puoi trovare tamiflu può essere utile. NGS, sequenziamento di nuova generazione.Recentemente è stato pubblicato un documento di posizione europeo incentrato sul lavoro genetico della DSD.,16 evidenzia i limiti e gli dove puoi trovare tamiflu svantaggi dei test basati su NGS, che includono la possibilità di perdere sottili varianti strutturali come CNVs e mosaicismo e il fatto che NGS non può rilevare difetti di metilazione o altri cambiamenti epigenetici.,16 28 31 L'analisi mirata del DNA è preferita nei casi in cui le indagini ormonali suggeriscono un blocco nella steroidogenesi (ad esempio, deficit di 11-Î2-idrossilasi, deficit di 21-idrossilasi), o nel contesto di una specifica costellazione clinica come il ritrovamento spesso casuale di strutture Mã¼lleriane in un ragazzo con genitali esterni normali o criptorchidismo, cioè sindrome del dotto mã¼lleriano persistente.33 34 a seconda delle informazioni disponibili, dovrebbero essere presi in considerazione anche test alternativi., A volte, un semplice tampone orale per L'analisi dei pesci può rilevare il mosaico XY / X in un maschio con ipospadia o sviluppo gonadico asimmetrico o in una femmina con stigmate della sindrome di Turner scarse o nulle e un normale profilo cariotipico molecolare maschile o cariotipo del sangue periferico. Tali test mirati evitano risultati accidentali ed è più economico e più veloce di analisi di un grande pannello basato su NGS, anche se la differenza di costo è in rapida diminuzione.,Tuttavia, a causa dell'eterogeneità genetica e fenotipica delle condizioni DSD, i passi successivi più convenienti nella maggior parte dei casi sono il sequenziamento dell'esoma intero seguito dall'analisi del pannello dei geni coinvolti nello sviluppo e nella funzione genitale o dall'analisi a tre di un grande pannello genetico (come un Mendelioma).16 35€“38 La consulenza genetica pretest comporta la discussione del tipo di informazioni che verranno segnalate ai pazienti o ai genitori e la possibilità di rilevare VUS, e il piccolo rischio di scoperte accidentali durante l'analisi di un pannello DSD dovrebbe essere menzionato., I laboratori differiscono anche in quale classe di varianti riportano.39 nella nostra esperienza, la paura di scoperte accidentali è una delle ragioni principali per cui alcuni genitori si astengono dai test genetici.Anche i tempi dell'analisi del pannello del gene DSD sono importanti. Mentre alcuni pazienti o genitori preferiscono che tutte le procedure diagnostiche vengano eseguite il prima possibile, altri hanno bisogno di tempo per riflettere sulle complesse informazioni relative a test genetici più estesi e sulle sue possibili conseguenze., Se i genitori o pazienti non acconsentono a panel-based test genetici, analisi di geni specifici, dove puoi trovare tamiflu come WT1, dovrebbe essere considerato quando appropriato in vista delle conseguenze cliniche se una mutazione è presente (ad esempio, la sorveglianza clinica della funzionalità renale e lo screening per wilms’ tumore nel caso di mutazioni WT1).

I geni che sono più frequentemente coinvolti in DSD (ad esempio, SRY, NR5A1) e che corrispondono alle caratteristiche cliniche e ormonali specifiche in un dato paziente potrebbero anche essere considerati per il sequenziamento., L'analisi genica mirata può anche essere preferita nei centri situati in paesi che non dispongono delle risorse o dei requisiti tecnici per eseguire test genetici basati su panel NGS. In alternativa, la partecipazione di questi centri a reti collaborative internazionali può consentire loro di esternalizzare dove puoi trovare tamiflu il lavoro genetico molecolare all'estero.I pannelli genetici differiscono tra i centri e vengono regolarmente aggiornati in base al progresso scientifico. Un confronto dei pannelli del gene DSD utilizzati in studi recenti può essere trovato a https://www.nature.com/articles/s41574-018-0010-8%23Sec46.,15 i pannelli attualmente utilizzati presso le istituzioni coauthors’ possono essere trovati sui dove puoi trovare tamiflu rispettivi siti web. Dato il ritmo del cambiamento, è importante considerare regolarmente la ripetizione dell'analisi in pazienti con una DSD inspiegabile, ad esempio, quando passano all'assistenza per adulti o quando si spostano da un centro all'altro.

Questo vale anche per i pazienti in cui una diagnosi clinica non è mai stata confermata geneticamente., La confusione può sorgere quando la diagnosi non può essere confermata o quando una mutazione è identificata in un gene differente, per esempio, dove puoi trovare tamiflu NR5A1 in qualcuno con una diagnosi clinica di CAIS che ha altre conseguenze per i parenti. Quindi, la nuova consulenza genetica dovrebbe sempre accompagnare nuovi sforzi diagnostici.Varianti di classe 3 ed esami dove puoi trovare tamiflu istopatologicile possibilità diagnostiche in rapida evoluzione sollevano nuove domande. Cosa riportano i laboratori?. , Come dovremmo affrontare le frequenti scoperte di VUS principalmente uniche o varianti di classe 3 (raccomandazione ACMG) nei molti diversi geni correlati a DSD nell'impostazione diagnostica? dove puoi trovare tamiflu.

La segnalazione di VUS può essere fonte dove puoi trovare tamiflu di incertezza per i genitori, ma la mancata segnalazione di queste varianti preclude ulteriori indagini per determinare la loro possibile patogenicità. Può anche essere difficile dimostrare la patogenicità della variante, sia a livello di gene che a livello di variante.,39 inoltre, data l'espressione specifica delle gonadi di alcuni geni e lo spettro fenotipico variabile e la ridotta penetranza, l'analisi della segregazione non è sempre Informativa. Una variante di classe 3 che non si adatta dove puoi trovare tamiflu alla presentazione clinica può non essere correlata al fenotipo osservato, ma potrebbe anche rappresentare un fenotipo emergente. Ciò è stato recentemente dimostrato dall'identificazione della mutazione NR5A1, R92W, in individui con DSD testicolare e ovotesticolare 46,XX.40 questo gene era stato precedentemente associato a 46, XY DSD., Nei laboratori diagnostici, di solito non vi è alcuna capacità o competenza per condurre studi funzionali su larga scala per determinare la patogenicità di queste VU di classe 3 uniche nei diversi geni coinvolti nella DSD.

La convalida funzionale delle varianti identificate in nuovi geni può essere più attraente in un dove puoi trovare tamiflu contesto di ricerca. Tuttavia, per le singole famiglie con VUS in geni DSD consolidati come AR o HSD17B3, l'analisi funzionale può fornire una diagnosi confermata che implica per i parenti dove puoi trovare tamiflu la possibilità di sottoporsi alla propria analisi del DNA e stimare il rischio genetico della propria prole futura., Ciò rende importante il follow-up genetico in questi casi e dimostra l'utilità delle banche dati e delle reti internazionali e la centralizzazione degli studi funzionali delle varianti genetiche al fine di ridurre i costi e massimizzare le competenze.Lo stesso vale per la descrizione istopatologica, la valutazione del rischio tumorale delle cellule germinali in forme specifiche di DSD e la classificazione dei campioni gonadici. Il rischio di tumore delle cellule germinali è correlato al tipo di DSD (tra gli altri fattori), ma è impossibile fare stime del rischio in singoli casi.,41–44 La Gonadectomia può essere indicata nei casi con gonadi addominali disgenetiche ad alto rischio che non possono essere portate in una posizione superficiale stabile (cioè inguinale, labioscrotale) che consente la sorveglianza clinica o radiologica, o per evitare la virilizzazione a causa del deficit di 5-alfa reduttasi in una ragazza 46, XY con un'identità di genere femminile stabile.45 L'esame patologico delle gonadi DSD richiede competenze specifiche., Ad esempio, la differenziazione tra anomalie benigne delle cellule germinali, come la maturazione ritardata e lo sviluppo (pre)maligno delle cellule germinali, è cruciale per la gestione clinica, ma può essere molto problematica.46 l'esame patologico centralizzato di campioni di biopsia gonadica e gonadectomia in un centro, o in un numero ristretto di centri, su scala nazionale può contribuire a superare il problema della classificazione non uniforme e si è dimostrato fattibile nei Paesi Bassi e in Belgio., Pertanto, riteniamo che la valutazione e la classificazione uniformi dei modelli di differenziazione gonadica debbano essere affrontate anche nelle linee guida sulla gestione della DSD.I database internazionali dei tessuti gonadici sono cruciali per saperne di più sul rischio di malignità in diverse forme di DSD, ma sono affidabili solo se vengono applicati rigorosamente criteri uniformi per la classificazione istologica.,46 questi criteri potrebbero essere incorporati in molte reti esistenti, come il Consorzio I-DSD, la rete di ricerca traslazionale sui disturbi dello sviluppo sessuale, la rete europea di riferimento sulle malattie urogenitali (eUROGEN), le azioni EndoERN e COST.15–17 47comunicazione al passaggio dall'assistenza pediatrica a quella per adultii team pediatrici e adulti devono collaborare strettamente per facilitare una transizione ben organizzata dall'assistenza specialistica pediatrica a quella per adulti.,15 48€“50 entrambe le squadre hanno bisogno di scambiare informazioni in modo ottimale e dovrebbero considerare la transizione come un processo longitudinale piuttosto che un momento fisso nel tempo. Le informazioni appropriate all'età sono fondamentali a tutte le età dove puoi trovare tamiflu e una panoramica degli argomenti da discutere in ogni fase è descritta da Cools et al.15 La Tabella 1 mostra un esempio di come può essere organizzata la transizione.Visualizza questa tabella.

Tabella 1 Esempio di tabella di Transizione utilizzata nella clinica DSD del Centro Medico Erasmus il supporto psicologico e la continua fornitura di informazioni rimangono importanti per le persone con un DSD a tutte le età.,15 22 oltre alle informazioni fornite dai membri del team DSD, le famiglie e i pazienti possono beneficiare di dove puoi trovare tamiflu risorse come gruppi di supporto e informazioni disponibili su internet.47 le informazioni disponibili online devono essere controllate per verificarne l'accuratezza e la completezza quando si rinviano pazienti e genitori a siti internet.Raccomandazioni per azioni futurela maggior parte delle linee guida e articoli sulla diagnosi e la gestione della DSD sono rivolti a specialisti e sono pubblicati solo su riviste specializzate o su siti web per endocrinologi, urologi o genetisti., Tuttavia, sono necessarie linee guida rivolte agli operatori sanitari di prima e seconda linea che riassumano le raccomandazioni sui primi passi cruciali nella gestione della DSD. Questi dovrebbero essere pubblicati in riviste di medicina generale ampiamente disponibili e online, insieme a un elenco nazionale di centri DSD., Inoltre, DSD (esperto) centri devono fornire formazione continua per tutti coloro che possono essere coinvolti nella identificazione degli individui con un DSD al fine di consentire a questi operatori sanitari a riconoscere i genitali atipici, a riferire tempestivamente gli individui che hanno un DSD e di informare il paziente e i genitori su questa e le successive procedure diagnostiche.Come DSD continua ad essere una condizione rara, ci vorrà del tempo per valutare gli effetti di una guida alla preparazione di prima linea e seconda linea gli operatori sanitari a riconoscere DSD condizioni., Un modo per valutare questo potrebbe essere lo sviluppo e l'uso di questionari che chiedono ai pazienti, agli assistenti e alle famiglie e ai medici di riferimento quanto fossero soddisfatti della consultazione medica iniziale e del rinvio e cosa potrebbe essere migliorato. Un'utile aggiunta alle banche dati internazionali esistenti che raccolgono informazioni sulle variazioni dove puoi trovare tamiflu genetiche sarebbe un elenco di centri che offrono studi funzionali adatti per determinati geni, coprendo idealmente i geni mutati più frequentemente (come minimo).,Le organizzazioni di pazienti possono anche svolgere un ruolo importante nell'informare i pazienti sulle nuove strategie e opzioni diagnostiche o terapeutiche disponibili, e la loro influenza e il loro ruolo specifico sono stati ora riconosciuti e discussi in diverse pubblicazioni.17 47 tuttavia, va tenuto presente che queste organizzazioni non rappresentano tutti i pazienti, in quanto un numero considerevole di pazienti e genitori non sono membri di tale organizzazione.I professionisti devono fornire cure mediche ottimali basate su prove consolidate, o almeno su un ampio consenso., Tuttavia non tutto può essere regolato da raccomandazioni e linee guida. Opzioni, idee e desideri dovrebbero essere discussi apertamente tra professionisti, pazienti e famiglie all'interno dove puoi trovare tamiflu del loro rapporto confidenziale.

Ciò consentirà una cura olistica altamente individualizzata su misura per le esigenze e le aspettative del paziente. Una volta che sono ben informati di tutte le opzioni disponibili, genitori e/o pazienti possono scegliere quello che considerano la cura ottimale per i loro figli o se stessi.,15 16conclusionela linea guida Olandese-fiamminga affronta in modo univoco alcuni argomenti che sono sottorappresentati nella letteratura, aggiungendo così alcuni aspetti chiave a quelli affrontati nei recenti documenti di consenso e orientamenti.15–17 33 47come più bambini con un DSD sono ora in fase di identificazione prenatale, e la letteratura sulla diagnosi prenatale di DSD rimane scarsa, 20 21 proponiamo un algoritmo diagnostico prenatale e sottolineare l'importanza di avere uno specialista prenatale coinvolto o collaborare con dove puoi trovare tamiflu DSD (expert) centri.Sottolineiamo inoltre che è essenziale una buona comunicazione tra tutte le parti coinvolte., I professionisti dovrebbero essere ben informati sui protocolli e sulla comunicazione. La collaborazione tra i centri è necessaria per ottimizzare aspetti della cura come l'interpretazione uniforme della patologia gonadica e la sperimentazione funzionale delle varianti di classe 3 rilevate dai test genetici. Le linee guida possono fornire un quadro all'interno del quale la cura individuale del paziente dovrebbe essere discussa con tutte le parti interessate.,Ringraziamentigli autori ringraziano i colleghi dei team dove puoi trovare tamiflu DSD per il loro contributo e la lettura critica della linea guida Olandese-fiamminga.

Amsterdam University Center( AMC dove puoi trovare tamiflu e VU), Maastricht University Medical Center, Erasmus Medical Center Rotterdam, Radboud University Medical Center Nijmegen, University Medical Center Groningen, University Medical Center Utrecht, Gand University Hospital. Gli autori ringraziano Kate McIntyre per aver modificato il manoscritto rivisto e Tom De Vries Lentsch per aver fornito le figure in formato PDF., Tre degli autori di questa pubblicazione sono membri del progetto European Reference Network for rare endocrine diseasesâ € " ID 739543.Introduzioneil cancro endometrico è la neoplasia ginecologica più comune nel mondo sviluppato.1 la sua incidenza è aumentata negli ultimi due decenni come conseguenza dell'invecchiamento della popolazione, di un minor numero di isterectomie per malattie benigne e dell'epidemia di obesità., Negli Stati Uniti, si stima che le donne abbiano un rischio di cancro endometriale di 1 su 35 e, a differenza dei tumori della maggior parte degli altri siti, la mortalità specifica per cancro è aumentata di circa il 2% ogni anno dal 2008 in relazione all'incidenza in rapido aumento.2il cancro endometrico è stato tradizionalmente classificato in Tipo I e tipo II in base alla morfologia.3 il sottotipo più comune, il tipo I, è per lo più costituito da tumori endometrioidi ed è estrogeno-driven, nasce da un endometrio iperplastico, si presenta in una fase precoce e ha un eccellente tasso di sopravvivenza 5 anno.,4 al contrario, il tipo II comprende tumori non endometrioidi, in particolare sierosa, carcinosarcoma e sottotipi a cellule chiare, che sono tumori biologicamente aggressivi con prognosi infausta che vengono spesso diagnosticati in fase avanzata.5 recenti sforzi si sono concentrati su un sistema di classificazione molecolare per una classificazione più accurata dei tumori endometriali in quattro gruppi con profili prognostici distinti.6 7LA maggior parte dei tumori dell'endometrio nasce dall'interazione di fattori familiari, genetici e di stile di vita., Due sindromi ereditarie predisposizione cancro, sindrome di Lynch e la sindrome di Cowden molto più raro, aumentare sostanzialmente il rischio di vita di cancro dell'endometrio, ma questi rappresentano solo per circa 3€“5% dei casi.8†" 10 avendo primo o secondo grado relativo (s) con cancro endometriale o colorettale aumenta il rischio di cancro endometriale, anche se un grande studio gemellare europeo non è riuscito a dimostrare un forte legame ereditario.11 Gli autori non sono riusciti a dimostrare che c'era una maggiore concordanza nei gemelli monozigoti rispetto ai gemelli dizigoti, ma lo studio era basato su un numero relativamente piccolo di tumori endometriali., Lu e colleghi hanno riportato un'associazione tra polimorfismi a singolo nucleotide comune (SNPs) e rischio di cancro dell'endometrio, rivelando il potenziale ruolo degli SNPs nello spiegare parte del rischio sia nella popolazione familiare che in generale.12 finora, molti SNP sono stati segnalati per modificare la suscettibilità al cancro dell'endometrio. Tuttavia, gran parte di questo lavoro ha preceduto gli studi di associazione a livello del genoma ed è di qualità dove puoi trovare tamiflu variabile. La comprensione della predisposizione genetica al cancro dell'endometrio potrebbe facilitare la valutazione personalizzata del rischio al fine di interventi mirati di prevenzione e screening.,13 Questo è emerso come la più importante domanda di ricerca senza risposta nel cancro dell'endometrio secondo i pazienti, badanti e operatori sanitari nel nostro recentemente completato James Lind Womb Cancer Alliance Priority Setting Partnership.14 sarebbe particolarmente utile per i tumori endometriali non endometrioidi, per i quali l'avanzare dell'età è finora l'unico predittore.15abbiamo quindi condotto una revisione sistematica completa dove puoi trovare tamiflu della letteratura per fornire una panoramica della relazione tra SNPs e rischio di cancro endometriale.

Abbiamo compilato un elenco dei più robusti SNP associati al cancro dell'endometrio., Abbiamo valutato l'applicabilità di questo pannello di SNP con un calcolo teorico poligenico risk score (PRS). Abbiamo anche dove puoi trovare tamiflu valutato criticamente le meta-analisi che indagano gli SNP più frequentemente segnalati in MDM2. Infine, abbiamo descritto tutti gli SNP riportati all'interno di geni e percorsi che sono probabilmente coinvolti nella carcinogenesi e metastasi endometriali.Metodila nostra revisione sistematica segue gli elementi di Reporting preferiti per le revisioni sistematiche e le Meta-analisi dove puoi trovare tamiflu (prisma) collaboration 2009 recommendations. Il protocollo registrato è disponibile tramite PROSPERO (CRD42018091907).,16strategia di ricercaabbiamo cercato Embase, MEDLINE e indice cumulativo nei database Cinahl (Nursing and Allied Health Literature) tramite la piattaforma Healthcare Databases Advanced Search (HDAS), da 2007 a 2018, per identificare gli studi che riportano associazioni tra polimorfismi e rischio di cancro endometriale.

Parole chiave tra cui MeSH (Medical Subject Heading) Termini e parole a dove puoi trovare tamiflu testo libero sono stati cercati in entrambi i titoli e abstract., I seguenti termini sono stati utilizzati. €œendomet*”,“uter*”, “womb”, “cancer(s)”, “neoplasm(s)”, “endometrium tumour”, “carcinoma”, “adenosarcoma”, “clear cella carcinoma”, “carcinosarcoma”, “SNP”, “single nucleotide polymorphism”, “GWAS”, e “genome-wide association study/ies”. Non sono state dove puoi trovare tamiflu applicate altre restrizioni. La ricerca dove puoi trovare tamiflu è stata ripetuta con restrizioni di tempo tra 2018 e giugno 2019 per catturare eventuali pubblicazioni recenti.,Criteri di ammissibilità sono stati selezionati per la valutazione full-text se erano articoli primari che indagano una relazione tra cancro endometriale e SNPs.

L'esito dello studio è stato l'aumento o la diminuzione del rischio di cancro endometriale rispetto ai controlli riportati come odds ratio (OR) con corrispondenti intervalli di confidenza del 95% (95% CIs).Selezione dello studiotre revisori indipendenti hanno proiettato tutti gli articoli caricati su un foglio di calcolo di screening sviluppato da Helena VonVille.17 disaccordi sono stati risolti dalla discussione., Chronbachâ € ™s α punteggio è stato calcolato tra i revisori e indicato alta consistenza a 0,92. Caseâ € " controllo, studi prospettici e retrospettivi, studi di dove puoi trovare tamiflu associazione genome-wide (GWAS), e sia la scoperta e Studi di validazione sono stati selezionati per la valutazione full-text. Sono stati esclusi articoli Non inglesi, editoriali, abstract di conferenze e atti, lettere e corrispondenza, case report e articoli di revisione.Studi su geni candidati con almeno 100 donne e GWAS con almeno 1000 donne nel braccio del caso sono stati selezionati per garantire l'affidabilità dei risultati, come spiegato da Spencer et al.,18 per costruire un pannello di fino a 30 SNP con la più dove puoi trovare tamiflu forte evidenza di associazione, sono stati selezionati quelli con i valori p più forti. Ai fini di un panel SNP, sono stati selezionati articoli che utilizzano ampie coorti europee o multietniche.

Dove sono state identificate popolazioni sovrapposte, è stato incluso lo studio più dove puoi trovare tamiflu completo.,Estrazione e sintesi dei datiper ogni studio, sono stati estratti i seguenti Dati. ID SNP, posizione genica/cromosomica vicina o (95%  CI), valore p, frequenza allele minore o effetto (MAF/EAF), EA (allele effetto) e OA (altro allele), regolazione, etnia e ascendenza, numero di casi e controlli, tipo dove puoi trovare tamiflu di cancro endometriale e tipo di studio incluso studio di scoperta o Validazione e meta-analisi. Per le stime del rischio, è stata applicata una preferenza verso la maggior parte dei risultati corretti. Per gli studi sui geni candidati, un valore p standard<0.,05 è stato applicato e per dove puoi trovare tamiflu GWAS un valore p di & lt;5×10-8, che indica il significato a livello del genoma, è stato accettato come statisticamente significativo.

Tuttavia, a causa del numero limitato di SNP con valori di P che raggiungono il significato a livello genomico, questa soglia è stata quindi abbassata a <1ã-10—5, consentendo di includere SNP marginalmente significativi. Come dimostrato da Mavaddat et al, per il cancro al seno, SNP che scendono al di sotto del significato genome-wide può ancora essere utile per generare un PRS e migliorare i modelli.,19abbiamo stimato il valore potenziale di un PRS In base agli SNP più significativi confrontando il rischio previsto per una donna con un punteggio di rischio nel top 1% della distribuzione con dove puoi trovare tamiflu il rischio medio previsto. Gli Or e le MAF Per-allele sono stati presi dalle pubblicazioni e gli errori standard (SEs) per gli lnor sono stati derivati dove puoi trovare tamiflu da CIs pubblicati al 95%. Il PRS è stato assunto per avere una distribuzione normale, con media 2âˆ'Î2ipi e se, σ, pari a √2âˆ'Î2i2pi (1âˆ'PI), secondo la distribuzione binomiale, dove la somma è su tutti gli SNP nel punteggio di rischio., Quindi il rischio relativo(RR) che confronta l ' 1% superiore della distribuzione con la media è dato da exp (Z0.01ïƒ), dove Z è l'inverso della distribuzione cumulativa normale standard.Risultatiil diagramma di flusso della selezione dello studio è illustrato nella Figura 1.

In totale, sono stati valutati 453 articoli di testo e, di questi, 149 articoli hanno soddisfatto i nostri Criteri di inclusione dove puoi trovare tamiflu. Uno studio è stato escluso dalla tabella 1, per avere una popolazione di soli Asiatici, in quanto ciò renderebbe più difficile il dove puoi trovare tamiflu confronto con il resto dei risultati che erano tutti o coorti multietniche o caucasiche, come indicato nei nostri Criteri di inclusione per il pannello SNP.,20 anche gli SNP senza EC al 95% sono stati esclusi da qualsiasi analisi a valle. Inoltre, sono stati esaminati gli SNP in disequilibrio del legame (r2 >0.2) tra loro e, di quelli in disequilibrio del legame, è stato riportato L'SNP con l'associazione più forte. Per allele ORs sono stati utilizzati se non diversamente dove puoi trovare tamiflu indicato.Visualizza questa tabella.

Tabella 1 Elenco dei migliori SNP più probabilità di contribuire al rischio di cancro endometriale identificato attraverso la revisione sistematica della recente literature21â dove puoi trovare tamiflu € " 25study diagramma di flusso di selezione., * Motivi. Articoli irrilevanti, articoli incentrati su altre condizioni, articoli correlati allo studio non GWAS/gene candidato, articoli tecnici e duplicati. GWAS, studio di associazione genome-wide dove puoi trovare tamiflu. Tratto da.

Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, dove puoi trovare tamiflu the PRISMA Group (2009). Elementi di Reporting preferiti per revisioni sistematiche e Meta-analisi dove puoi trovare tamiflu. La dichiarazione PRISMA. PLoS Med dove puoi trovare tamiflu 6(6).

E1000097. Doi:10.1371 / giornale.pmed1000097."data-icon-position data-hide-link-title=" 0 " > Figura 1 Diagramma di flusso di selezione dello studio., * Motivi. Articoli irrilevanti, articoli incentrati su altre condizioni, articoli correlati allo studio non GWAS/gene candidato, articoli tecnici e duplicati. GWAS, studio di associazione genome-wide.

Tratto da. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, the PRISMA Group (2009). Elementi di Reporting preferiti per revisioni sistematiche e Meta-analisi. La dichiarazione PRISMA.

PLoS Med 6(6). E1000097. Doi:10.1371 / giornale.pmed1000097.,Top SNP associati al rischio di cancro endometrialeseguendo un'attenta interpretazione dei dati, sono stati ottenuti 24 SNP indipendenti con i valori p più bassi che mostravano la più forte associazione con il cancro endometriale (Tabella 1).21–25 questi SNP si trovano in o intorno geni codificanti per fattori di trascrizione, la crescita cellulare e Regolatori di apoptosi, ed enzimi coinvolti nella via steroidogenesi. Tutti gli SNP presentati qui sono stati riportati sulla base di un GWAS o in un caso, uno studio di associazione a livello di esoma, e quindi nessun SNP da studi sui geni candidati è arrivato alla lista., Ciò è in parte dovuto alla natura di GWAS più grandi che forniscono risultati più completi e alimentati rispetto agli studi sui geni candidati.

Inoltre, la stragrande maggioranza degli SNP riportati da studi sui geni candidati sono stati successivamente confutati da GWAS su larga scala come nel caso delle varianti TERT e MDM2.26 27 l'eccezione a questo è il gene CYP19, dove gli studi sul gene candidato hanno riportato un'associazione tra varianti in questo gene con cancro endometriale in popolazioni asiatiche ed europee, e questa associazione è stata più recentemente confermata da GWAS su larga scala.,21 28†" 30 inoltre, un recente articolo scritto da Oâ € ™ Mara e colleghi hanno esaminato il GWAS che ha identificato la maggior parte degli SNP attualmente noti associati con il cancro dell'endometrio.31La maggior parte degli Studi rappresentati nella tabella 1 sono GWAS e la maggior parte di questi ha coinvolto vaste popolazioni europee. Quelli che avevano una coorte Multietnica consistevano anche principalmente di ampie popolazioni europee. Solo quattro delle varianti della tabella 1 si trovano nelle regioni codificanti di un gene o nelle regioni di accompagnamento regolatorie attorno al gene., Pertanto, la maggior parte di queste varianti non dovrebbe causare alcun effetto funzionale sul gene o sulla proteina risultante. Una ricerca eQTL utilizzando GTEx Portal ha mostrato che alcuni degli SNP sono significativamente associati (p<0,05) con livelli di trascrizione modificati dei rispettivi geni in vari tessuti come prostata (rs11263761), tiroide (rs9668337), ipofisi (rs2747716), mammella mammaria (rs882380) e tessuto testicolare (rs2498794), come riassunto nella tabella 2.,Visualizza questa tabella.

Tabella 2 elenco dei risultati eqtl per il pannello selezionato di Snpl'unica variante per la quale vi era un'indicazione di un'associazione specifica con il cancro endometriale non endometrioide era rs148261157 vicino al gene BCL11A. L'allele A di questo SNP aveva un'associazione moderatamente più alta nel braccio non endometrioide (o 1.64, 95%  CI 1.32 a 2.04. P=9.6 ×10-6) rispetto al braccio endometrioide (o 1.25, 95%  CI 1.14 a 1.38. P=4.7 ×10-6).,I recettori 21oestrogeni α e Î2 codificati rispettivamente da ESR1 e ESR2 sono stati ampiamente studiati a causa del presunto ruolo degli estrogeni nello sviluppo del cancro dell'endometrio.

O € ™ Mara et Al hanno riportato un piombo SNP (rs79575945) nella regione ESR1 che è stato associato con il cancro dell'endometrio (p=1,86 ×10-5).24 tuttavia, questo SNP non ha raggiunto il significato a livello genomico in un GWAS più grande più recente.21 non sono state riportate associazioni statisticamente significative tra carcinoma endometriale e SNPs nella regione del gene ESR2.AKT è un oncogene legato alla carcinogenesi endometriale., È coinvolto nella via di segnalazione Pro-proliferativa PI3K/AKT/mTOR per inattivare l'apoptosi e consentire la sopravvivenza cellulare. L'allele a di rs2494737 e l'allele g di rs2498796 sono stati segnalati per essere associati ad un aumento e diminuzione del rischio di cancro endometriale nel 2016, rispettivamente.22 30 tuttavia, questa associazione non è stata replicata in un GWAS più grande in 2018.21 tuttavia, date le precedenti forti indicazioni e le basi biologiche che potrebbero spiegare la carcinogenesi endometriale, abbiamo deciso di includere una variante Akt1 (rs2498794) nei nostri risultati.,PTEN è un gene oncosoppressore multifunzionale che regola la via di segnalazione AKT/PKB ed è comunemente mutato in molti tumori, incluso il cancro dell'endometrio.32 le mutazioni della linea germinale di perdita di funzione in PTEN sono responsabili della sindrome di Cowden, che esercita un rischio di cancro dell'endometrio di vita fino a 28%.9 Lacey e colleghi hanno studiato SNPs nella regione del gene PTEN. Tuttavia, nessuno ha mostrato differenze significative nella frequenza tra 447 casi di cancro endometriale e 439 controlli di ascendenza Europea.Mutazioni 33KRAS sono noti per essere presenti nel cancro dell'endometrio., Questi possono essere attivati da alti livelli di KLF5 (attivatore trascrizionale). Tre SNP sono stati identificati in o intorno KLF5 che sono associati con il cancro dell'endometrio.

L'allele G di rs11841589 (O 1.15, 95% CI 1.11 a 1.21. P=4.83 ×10-11), l'allele di rs9600103 (O 1.23, 95% CI 1.16 a 1,30. P=3.76 ×10-12) e C allele di rs7981863 (O 1.16, 95% CI 1.12 1.20. P=2.70 ×10-17) sono stati trovati per essere associato con un aumentato rischio di cancro dell'endometrio in grandi coorti.,21 30 34 vale la pena notare che questi SNP non sono indipendenti, e quindi molto probabilmente etichettano la stessa variante causale.La famiglia MYC di proto-oncogeni codifica i fattori di trascrizione che regolano la proliferazione cellulare, che possono contribuire allo sviluppo del cancro se disregolato.

Il recente GWAS da Oâ € ™ Mara et al riportato tre SNP all'interno della regione MYC che ha raggiunto il significato genoma a livello con valori p condizionali raggiungendo almeno 5Ã-10–8.,35per testare l'utilità di questi SNP come marcatori predittivi, abbiamo ideato un calcolo teorico del PRS utilizzando i log or e EAF per SNP dai dati pubblicati. I risultati sono stati molto incoraggianti con un RR di 3.16 per il top 1% rispetto alla media, utilizzando tutti i migliori SNP presentati nella tabella 1 e 2.09 quando si utilizzano solo gli SNP che hanno raggiunto il significato a livello genomico (incluso AKT1).Controversia che circonda MDM2 variante SNP309MDM2 regola negativamente tumore soppressore gene TP53, e come tale, è stato ampiamente studiato in relazione al suo potenziale ruolo nella predisposizione al cancro dell'endometrio., La nostra ricerca ha identificato sei studi originali dell'associazione tra MDM2 SNP rs2279744 (noto anche come SNP309) e cancro dell'endometrio, che hanno trovato un aumento statisticamente significativo del rischio per copia dell'allele G. Altri due studi originali sono stati identificati attraverso la nostra valutazione full-text. Tuttavia, questi non sono stati inclusi qui in quanto non soddisfano la nostra inclusione criteria—uno a causa di piccole dimensioni del campione, l'altro a causa di studiare rs2279744 stato dipendente da un altro SNP.36 37 Nondimeno, i due studi sono stati descritti in più meta-analisi elencate nella tabella 3., Diverse permutazioni di questi otto studi originali appaiono in almeno otto meta-analisi pubblicate.

Tuttavia, anche la più grande meta-analisi conteneva & lt;2000 casi (tabella 3)38visualizza questa tabella:Tabella 3 caratteristiche degli studi che hanno esaminato MDM2 SNP rs2279744In confronto, un GWAS comprendente quasi 13€‰000 casi non ha trovato alcuna prova di un'associazione con OR e corrispondente IC al 95% di 1,00 (da 0,97 a 1,03) e un valore p di 0,93 (comunicazione personale).,21 tuttavia, non possiamo escludere completamente un ruolo per le varianti MDM2 nella predisposizione al cancro endometriale poiché gli studi sul gene candidato hanno riportato effetti maggiori negli asiatici, mentre i GWAS contenevano principalmente partecipanti di ascendenza Europea. C'è anche qualche suggerimento che la variante SNP309 sia in squilibrio di collegamento con un'altra variante, SNP285, che conferisce un opposto effect.It vale la pena notare che la frequenza DELL'aplotipo SNP285C/SNP309G è stata osservata fino all ' 8% degli europei, richiedendo quindi una correzione per l'effetto confondente di SNP285C negli studi europei.,39 Tuttavia, a parte uno studio condotto da Knappskog et al, nessun altro studio di meta-analisi corretta per l'effetto di confondimento di SNP285.40 Tra gli studi presentati in tabella 3, Knappskog et al (2012) ha riferito che, dopo la correzione SNP285, O per associazione di questo aplotipo con cancro dell'endometrio era di molto inferiore, ma pur sempre significativo. Sfortunatamente, le meta-analisi che hanno sintetizzato Knappskog et al (2012), come parte della loro analisi, non hanno corretto SNP285C negli studi europei che hanno incluso.,38 41 42 riguarda anche il fatto che due meta-analisi utilizzando gli stessi articoli primari non hanno riportato lo stesso risultato, in due casi.38 42€ " 44discussionequesto articolo rappresenta la revisione sistematica più completa fino ad oggi, per quanto riguarda la valutazione critica delle prove disponibili di varianti comuni a bassa penetranza implicati nella predisposizione al cancro dell'endometrio. Abbiamo identificato gli SNP più robusti nel contesto del rischio di cancro endometriale.

Di questi, solo 19 erano significativi a livello genomico e altri cinque erano considerati marginalmente significativi., Il più grande GWAS condotto in questo campo è stato il discovery-e meta-GWAS da Oâ € ™ Mara et al, che ha utilizzato 12 € ‰096 casi e 108â € ‰979 controlli.21 nonostante l'inclusione di tutti i GWAS pubblicati e circa 5000 casi di nuova genotipizzazione, il numero totale non si è avvicinato a quello attualmente disponibile per altri tumori comuni come il cancro al seno. Ad esempio, BCAC (Breast Cancer Association Consortium) si attesta su oltre 200 000 individui con più della metà dei casi e ha portato all'identificazione di ~170 SNPs in relazione al cancro al seno.,19 45 un totale di SNP 313 comprese le imputazioni sono state quindi utilizzate per ricavare un PRS per il cancro al seno.19 pertanto, ulteriori sforzi dovrebbero essere diretti a reclutare più pazienti, con dati clinici fenotipici profondi per consentire aggiustamenti pertinenti e analisi di sottogruppi da condurre per una migliore precisione.Un recente studio di pre-stampa di Zhang e colleghi ha esaminato la poligenicità e il potenziale per la previsione del rischio basata su SNP per 14 tumori comuni, incluso il cancro dell'endometrio, utilizzando i dati a livello di riepilogo disponibili da set di dati di origine europea.,46 hanno stimato che ci sono poco più di 1000 SNP indipendenti di suscettibilità al cancro dell'endometrio e che un PRS comprendente tutti questi SNP avrebbe un'area sotto la curva ricevitore-operatore di 0,64, simile a quella prevista per il cancro ovarico, ma inferiore a quella per gli altri tumori nello studio., La modellazione della carta suggerisce che un cancro dell'endometrio GWAS il doppio della dimensione del più grande studio sarebbe in grado di identificare la suscettibilità SNPs insieme per spiegare il 40% della varianza genetica, ma che, per spiegare il 75% della varianza genetica sarebbe necessario avere un GWAS composto da vicino a 150a€‰000 casi e controlli, di gran lunga superiori a ciò che è attualmente fattibile.,Abbiamo scoperto che la letteratura consiste principalmente di studi sui geni candidati con campioni di piccole dimensioni, meta-analisi che riportano risultati contrastanti nonostante l'utilizzo dello stesso set di articoli primari e più rapporti di SNP significativi che non sono stati convalidati da GWAS più grandi. Gli studi sui geni candidati erano infatti la tecnica più utile e più economica disponibile fino alla metà degli anni 2000., Tuttavia, una mancanza di riproducibilità (in particolare a causa della stratificazione della popolazione e del bias di segnalazione), l'incertezza delle associazioni segnalate e tassi di false scoperte considerevolmente elevati rendono questi studi molto meno appropriati nell'era post-GWAS. A differenza dell'approccio del candidato-gene, GWAS non richiedono conoscenza preliminare, selezione dei geni o SNP e forniscono le grandi quantità di dati.

Inoltre, sia il processo di genotipizzazione che le fasi di analisi dei dati sono diventati più economici, quest'ultimo soprattutto a causa di strumenti di pre-phasing e imputazione più veloci e ad accesso aperto messi a disposizione.,È chiaro dalla tabella 1 che alcuni SNP sono stati segnalati con UN'ampia 95%  ci, che può essere direttamente attribuito a piccole dimensioni del campione in particolare quando si limitano i casi di istologia non endometrioide solo, bassa EAF o scarsa qualità di imputazione. Pertanto, questi dovrebbero essere interpretati con cautela. Inoltre, la maggior parte degli SNP segnalati da studi candidato-gene non sono stati rilevati dal più grande GWAS fino ad oggi condotto da O’Mara et al.21 tuttavia, ciò non significa necessariamente che la possibilità che tali SNP siano rilevanti debba essere completamente respinta., Inoltre, le meta-analisi sono state tentate per altre varianti. Tuttavia, queste non hanno mostrato alcuna associazione statisticamente significativa e molte hanno presentato un'elevata eterogeneità tra i rispettivi studi (dati non mostrati).

Inoltre, poiché molti studi hanno utilizzato lo stesso insieme di casi e/o controlli, non è stato possibile condurre una meta-analisi per un buon numero di SNP. È quindi inequivocabile che la letteratura sia affollata di numerosi piccoli studi sui geni candidati e dati contrastanti. Ciò rende particolarmente difficile rilevare nuovi SNP e condurre meta-analisi significative.,Abbiamo trovato prove convincenti per 19 varianti che indicavano la più forte associazione con il cancro dell'endometrio, come mostrato nella tabella 1. Le associazioni tra cancro endometriale e varianti in o intorno a HNF1B, CYP19A1, SOX4, MYC, KLF e EIF2AK trovati in GWAS precedenti sono stati poi replicati nel più recente e più grande GWAS.

Questi SNP hanno mostrato un potenziale promettente in un PRS teorico che abbiamo ideato sulla base dei dati pubblicati. Utilizzando tutti i 24 o genome-wide SNPs significativi solo, le donne con un PRS nella parte superiore 1% della distribuzione sarebbe previsto per avere un rischio di cancro dell'endometrio 3.16 e 2.,09 volte superiore al rischio medio, rispettivamente.Tuttavia, l'importanza di queste varianti e la rilevanza dei geni prossimi in un contesto funzionale o biologico è difficile da valutare. Il regolamento interurbano del promotore dai rinforzatori può mascherare il gene genuino dell'obiettivo. Inoltre, gli esaltatori spesso non si collegano al gene più vicino, complicando ulteriormente la rilevanza del gene(i) Vicino (i) a un colpo GWAS.

Al fine di chiarire biologicamente rilevanti geni bersaglio candidato nel cancro dell'endometrio, O’Mara et al hanno esaminato promotore associato cromatina looping utilizzando un approccio moderno HiChIP.,47 gli autori hanno utilizzato linee cellulari endometriali normali e tumorali per questa analisi che ha mostrato un significativo arricchimento per l'ereditabilità del cancro endometriale, con 103 geni bersaglio candidati identificati attraverso i 13 loci di rischio identificati dal più grande GWAS ECAC. Geni notevoli identificati qui erano CDKN2A e WT1, e le loro controparti antisenso. Il primo è stato segnalato per essere vicino a rs1679014 e il secondo di rs10835920, come mostrato nella tabella 1. Inoltre, dei 36 geni bersaglio candidati, 17 sono risultati essere downregulated mentre 19 sono stati upregulated in tumori endometriali.,Gli autori hanno anche studiato la sovrapposizione tra i 13 loci di rischio di cancro endometriale e le principali varianti eQTL per ciascun gene bersaglio.47 nel sangue intero, dei due particolari SNP di piombo, rs8822380 a 17q21.32 era un top eQTL per SNX11 e HOXB2, mentre rs937213 a 15Q15.1 era un top EQTL per SRP14.

Nel tumore endometriale, rs7579014 a 2p16. 1 è risultato essere un eQTL superiore per BCL11A.ciò è particolarmente interessante perché BCL11A era l'unico gene vicino/candidato che aveva un'associazione GWAS riportata in entrambi i sottotipi endometrioidi e non endometrioidi., Lo studio ha esaminato proteinâ € " interazioni proteiche tra i driver del cancro endometriale e prodotti gene bersaglio candidato. Interazioni significative sono state osservate con TP53 (il più significativo), AKT, PTEN, ESR1 e KRAS, tra gli altri. Infine, quando 103 geni candidati bersaglio e 387 proteine sono stati combinati insieme, 462 percorsi sono stati trovati per essere significativamente arricchiti.

Molti di questi sono correlati alla regolazione genica, al cancro, all'obesità, all'insulinemia e all'esposizione agli estrogeni. Questo studio ha mostrato chiaramente una potenziale rilevanza biologica per alcuni SNP segnalati da ECAC GWAS in 2018.,La maggior parte degli studi inclusi più ampi utilizzava coorti composte principalmente da donne di ampia discendenza europea. Quindi, ci sono dati trascurabili disponibili per altre etnie, in particolare le donne africane. Ciò è aggravato dalla mancanza di dati di genotipo di riferimento disponibili per l'analisi comparativa, rendendo più difficile la ricerca da condurre in etnie diverse dagli europei.

Ciò pone un problema per lo sviluppo di modelli di previsione del rischio che sono ugualmente preziosi e predittivi tra le popolazioni. Pertanto, i nostri risultati sono anche di limitata applicabilità alle popolazioni non europee.,Inoltre, considerando che i casi non endometrioidi comprendono una piccola percentuale (~20%) di tutti i casi di cancro endometriale, sono necessarie dimensioni di coorte molto più grandi per rilevare eventuali segnali reali per i tumori non endometrioidi. La maggior parte degli Studi valutati ha esaminato sottotipi di cancro endometriale complessivo/misto o istologia endometrioide, e quelli che hanno esaminato associazioni varianti con istologia non endometrioide erano improbabili da avere abbastanza potere per rilevare qualsiasi segnale con significatività statistica., Ciò è particolarmente preoccupante perché i sottotipi non endometrioidi sono tumori biologicamente aggressivi con una prognosi molto più povera che contribuiscono in modo sproporzionato alla mortalità per cancro endometriale. È particolarmente importante che i tentativi di migliorare la diagnosi precoce e la prevenzione del cancro endometriale si concentrino principalmente sul miglioramento dei risultati di questi sottotipi., Vale anche la pena notare che, nonostante l'attuale spostamento verso una classificazione molecolare del cancro dell'endometrio, la maggior parte degli Studi utilizzati il sistema di classificazione bokhmanâ classica generale€™S, tipo i contro tipo II, o nessun sistema di classificazione istologica a tutti.

Pertanto, è importante creare e seguire un sistema di classificazione standardizzato e completo per la segnalazione dei sottotipi tumorali per gli studi futuri.Questo studio ha compilato e presentato le informazioni disponibili per una variante SNP309 ampiamente studiata, ma non dimostrata in grandi set di dati, in MDM2., Attualmente, non ci sono prove convincenti per un'associazione tra questa variante e il rischio di cancro endometriale. Inoltre, di tutti gli studi, solo uno ha rappresentato l'effetto opposto di una variante vicina SNP285 nelle loro analisi. Quindi, concludiamo che fino a quando non viene confermato da un GWAS sufficientemente grande, questa variante non dovrebbe essere considerata significativa nell'influenzare il rischio di cancro endometriale e quindi non inclusa in un PRS. Questo vale anche per la maggior parte degli SNP riportati negli studi sui geni candidati, poiché i numeri non sono in grado di rilevare segnali autentici.,Questa revisione sistematica presenta le prove più aggiornate per le varianti di suscettibilità del cancro endometriale, sottolineando la necessità di ulteriori studi su larga scala per identificare più varianti di importanza e la convalida di queste associazioni.

Fino a quando i dati provenienti da coorti più grandi e più diverse sono disponibili, la parte superiore 24 SNP qui presentati sono le varianti genetiche più robuste comuni che influenzano il rischio di cancro endometriale., Gli effetti moltiplicativi di questi SNP potrebbero essere utilizzati in un PRS per consentire lo sviluppo di modelli personalizzati di previsione del rischio per interventi mirati di screening e prevenzione per le donne a maggior rischio di cancro endometriale..

Tamiflu è sicuro per gli adulti

Un grande cambiamento sta tamiflu è sicuro per gli adulti arrivando per l'Accesso dei pazienti alle informazioni sanitarie elettroniche. A Partire tamiflu è sicuro per gli adulti Da Lunedi, Novembre. 16, UC Davis Health inizierà a condividere quasi tutte le note con i pazienti. Inizio Novembre tamiflu è sicuro per gli adulti.

16, i pazienti avranno più facile accesso alla maggior parte delle loro informazioni sanitarie.I pazienti hanno tamiflu è sicuro per gli adulti sempre avuto il diritto di accedere alle loro cartelle cliniche. Questo cambiamento rende semplicemente le informazioni più facili da visualizzare per i pazienti. In questo caso, i pazienti vedranno tamiflu è sicuro per gli adulti le informazioni cliniche tramite il portale MyUCDavisHealth (precedentemente MyChart)., La maggior parte dei risultati dei test ̶ laboratorio, radiologia e procedure ̶ saranno condivisi con i pazienti quando finalizzati.Un vantaggio significativo di note più accessibili e aperte è un migliore coinvolgimento del paziente attraverso una comprensione più profonda della loro condizione e cura.â € œMany organizzazioni hanno già iniziato la condivisione di note con i pazienti,â €  ha detto Scott MacDonald, un internista che serve come direttore medico per UC Davis Healthâ € ™s electronic health records system e ha contribuito a guidare l'iniziativa open notes per il sistema sanitario., â € œWeâ € ™ ve testato il cambiamento di accesso del paziente con diversi reparti e ita€™S stato un processo favorevole finora. Circa il 10-15% dei pazienti ha letto le proprie note e, mentre le richieste di modifica delle note si verificano, sembra avere un impatto minimo sui carichi di lavoro dei medici.”il cambiamento, che viene implementato da operatori sanitari in tutta la nazione, deriva da una legge federale che è stata approvata diversi anni fa chiamato il 21 ° secolo cure Act., Tra le sue regole, ai fornitori di assistenza sanitaria è vietato fare qualsiasi cosa che interferisca con l'accesso, lo scambio o l'uso di informazioni sanitarie elettroniche.Ci sono alcune eccezioni all'accesso immediato dei tamiflu è sicuro per gli adulti pazienti ai risultati.

Biopsie che mostrano cancro, HIV ed epatite, così come la ricerca clinica.  € œState legge fa mandato che i fornitori discutono con tamiflu è sicuro per gli adulti i loro pazienti, eventualmente, risultati che cambiano la vita come le diagnosi di cancro prima che i risultati vengono automaticamente pubblicati on-line, ” ha detto MacDonald.,La legge federale permette anche note autori (medici, infermieri, operatori sanitari alleati) di non condividere una nota in determinate condizioni rigorose, come ad esempio quando le informazioni potrebbero portare a una violazione della privacy someone’s o potrebbe portare a danni fisici. Uc Davis salute sta rilasciando solo tamiflu è sicuro per gli adulti Note fornitore andando avanti da novembre. 16.

Le note più vecchie saranno ancora disponibili attraverso il processo di richiesta di Health Information Management (HIM).Nel tempo, la cartella clinica completa sarà disponibile per i pazienti., tamiflu è sicuro per gli adulti I pazienti saranno anche in grado di condividere le loro informazioni sulla salute attraverso app di terze parti come Apple Health. Per aiutare a spiegare alcuni dei dettagli, un team UC Davis Health da clinica, lui, legale, Compliance e reparti IT, ha messo insieme questo documento Domande frequenti sui cambiamenti nell'Accesso dei pazienti alle loro informazioni sanitarie.Sabato, 24 ottobre è la droga Enforcement Agencyâ € ™S Nazionale prescrizione di farmaci Take Back giorno. Questa è un'opportunità per pulire il tuo armadietto dei medicinali e smaltire farmaci indesiderati, inutilizzati e scaduti., I contenitori per la consegna dei farmaci sono accessibili tutto l'anno.Secondo il 2018 National Survey on Drug Use and Health, 9.9 milioni di americani hanno abusato di farmaci da prescrizione controllati e molti di questi farmaci sono stati ottenuti dagli armadietti delle medicine di famiglia e friends.In risposta a questo vitale problema di salute pubblica di sicurezza pubblica, UC Davis Health ha iniziato ad offrire ai consumatori un'opzione sicura per lo smaltimento di farmaci indesiderati o scaduti. L'anno scorso, i bidoni per il ritiro dei farmaci sono stati installati nella hall principale Dell'Ospedale, Vicino alla farmacia nel Lawrence J., Ellison Ambulatory Care Center, nella completa Cancer Center Pharmacy e presso la UC Davis Health Davis Clinic Pharmacy.

Siete pregati di notare che questi bidoni sono disponibili e accessibili tutti i giorni dell'anno.Tutti i farmaci da prescrizione, comprese le sostanze controllate dal programma II-V, creme, farmaci da banco e farmaci per animali domestici sono accettati. Si prega di considerare cadere le vostre prescrizioni indesiderate e contribuire a prevenire la diversione, uso improprio e abuso..

Un grande cambiamento sta arrivando per l'Accesso dei pazienti alle dove puoi trovare tamiflu informazioni sanitarie elettroniche. A Partire dove puoi trovare tamiflu Da Lunedi, Novembre. 16, UC Davis Health inizierà a condividere quasi tutte le note con i pazienti.

Inizio dove puoi trovare tamiflu Novembre. 16, i pazienti avranno più facile accesso alla maggior parte delle loro informazioni sanitarie.I pazienti hanno sempre avuto il diritto di accedere alle loro cartelle dove puoi trovare tamiflu cliniche. Questo cambiamento rende semplicemente le informazioni più facili da visualizzare per i pazienti.

In questo caso, i pazienti vedranno le informazioni cliniche tramite il portale MyUCDavisHealth (precedentemente MyChart)., La maggior parte dei risultati dei test ̶ laboratorio, radiologia e procedure ̶ saranno condivisi con i pazienti quando finalizzati.Un vantaggio significativo di note più accessibili e aperte è un migliore coinvolgimento del paziente attraverso una comprensione più dove puoi trovare tamiflu profonda della loro condizione e cura.â € œMany organizzazioni hanno già iniziato la condivisione di note con i pazienti,â €  ha detto Scott MacDonald, un internista che serve come direttore medico per UC Davis Healthâ € ™s electronic health records system e ha contribuito a guidare l'iniziativa open notes per il sistema sanitario., â € œWeâ € ™ ve testato il cambiamento di accesso del paziente con diversi reparti e ita€™S stato un processo favorevole finora. Circa il 10-15% dei pazienti ha letto le proprie note e, mentre le richieste di modifica delle note si verificano, sembra avere un impatto minimo sui carichi di lavoro dei medici.”il cambiamento, che viene implementato da operatori sanitari in tutta la nazione, deriva da una legge federale che è stata approvata diversi anni fa chiamato il 21 ° secolo cure Act., Tra le dove puoi trovare tamiflu sue regole, ai fornitori di assistenza sanitaria è vietato fare qualsiasi cosa che interferisca con l'accesso, lo scambio o l'uso di informazioni sanitarie elettroniche.Ci sono alcune eccezioni all'accesso immediato dei pazienti ai risultati. Biopsie che mostrano cancro, HIV ed epatite, così come la ricerca clinica.

 € œState legge fa mandato che i fornitori discutono con i loro pazienti, eventualmente, risultati che cambiano la vita come le diagnosi di cancro prima che i risultati vengono automaticamente pubblicati on-line, dove puoi trovare tamiflu ” ha detto MacDonald.,La legge federale permette anche note autori (medici, infermieri, operatori sanitari alleati) di non condividere una nota in determinate condizioni rigorose, come ad esempio quando le informazioni potrebbero portare a una violazione della privacy someone’s o potrebbe portare a danni fisici. Uc Davis salute sta rilasciando solo Note fornitore dove puoi trovare tamiflu andando avanti da novembre. 16.

Le note più vecchie saranno ancora disponibili attraverso il processo di richiesta di Health Information Management (HIM).Nel tempo, la cartella clinica completa sarà disponibile per i pazienti., I pazienti saranno dove puoi trovare tamiflu anche in grado di condividere le loro informazioni sulla salute attraverso app di terze parti come Apple Health. Per aiutare dove puoi trovare tamiflu a spiegare alcuni dei dettagli, un team UC Davis Health da clinica, lui, legale, Compliance e reparti IT, ha messo insieme questo documento Domande frequenti sui cambiamenti nell'Accesso dei pazienti alle loro informazioni sanitarie.Sabato, 24 ottobre è la droga Enforcement Agencyâ € ™S Nazionale prescrizione di farmaci Take Back giorno. Questa è un'opportunità per pulire il tuo armadietto dei medicinali e smaltire farmaci indesiderati, inutilizzati e scaduti., I contenitori per la consegna dei farmaci sono accessibili tutto l'anno.Secondo il 2018 National Survey on Drug Use and Health, 9.9 milioni di americani hanno abusato di farmaci da prescrizione controllati e molti di questi farmaci sono stati ottenuti dagli armadietti delle medicine di famiglia e friends.In risposta a questo vitale problema di salute pubblica di sicurezza pubblica, UC Davis Health ha iniziato ad offrire ai consumatori un'opzione sicura per lo smaltimento di farmaci indesiderati o scaduti.

L'anno scorso, i bidoni per il ritiro dei farmaci sono stati installati nella hall principale Dell'Ospedale, Vicino alla farmacia nel Lawrence J., Ellison Ambulatory Care Center, nella completa Cancer dove puoi trovare tamiflu Center Pharmacy e presso la UC Davis Health Davis Clinic Pharmacy. Siete pregati di notare che questi bidoni sono disponibili e accessibili tutti i giorni dell'anno.Tutti i farmaci da prescrizione, comprese le sostanze dove puoi trovare tamiflu controllate dal programma II-V, creme, farmaci da banco e farmaci per animali domestici sono accettati. Si prega di considerare cadere le vostre prescrizioni indesiderate e contribuire a prevenire la diversione, uso improprio e abuso..

Dose di tamiflu ped

Una quarta ondata di epidemia di oppioidi è in arrivo, un esperto nazionale sul consumo di droga e la politica ha detto nel corso di una tavola rotonda virtuale di questa settimana ospitato dal Berkshire County, Massachusetts, Distretto Attorney’s ufficio e il Berkshire oppioidi Addiction Prevention Collaborative.Dr., Daniel Ciccarone, professore di famiglia e Medicina di comunità presso l'Università della California, San Francisco (UCSF) School Of Medicine, ha detto che la prossima ondata nel country’s oppioidi di emergenza sanitaria si concentrerà su stimolanti come la metanfetamina e cocaina, e combinazioni di farmaci in cui gli stimolanti sono utilizzati in combinazione con gli oppioidi.l'uso di metanfetamine è tornato ed è tornato alla grande, ha detto Ciccarone, la cui ricerca più recente si è concentrata sull'uso di eroina.,In precedenza, i funzionari avevano detto che c'erano tre ondate di epidemia di oppioidi †" il primo essendo pillole di prescrizione, il secondo essendo eroina, e il terzo essendo droghe sintetiche, come il fentanyl.Ora, ha detto Ciccarone, ciò che le forze dell'ordine federali e gli esperti medici stanno vedendo è un aumento dell'uso di stimolanti, in particolare dose di tamiflu ped metanfetamine.L'aumento delle morti a causa di stimolanti può essere attribuito a una serie di cause. L'aumento dell'offerta, sia importati e prodotti sul dose di tamiflu ped mercato interno, così come l'aumento della potenza drugs’.,il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti per migliorare la tua esperienza di navigazione.  € œAs dose di tamiflu ped del 2018, WEA€ ™ ve raggiunto altezze invisibili del 97 per cento di potenza e il 97 per cento di purezza.

In un mondo proibizionista, non dovremmo vedere una qualità così alta. Questa è quasi una qualità farmaceutica.”inoltre, le forze dell'ordine e gli esperti di salute pubblica come Ciccarone stanno vedendo un aumento del co-uso di stimolanti con oppioidi, ha detto., Speedballs, cocaina mescolata con eroina e goofballs, metanfetamine usate con eroina o fentanil, stanno diventando più comuni dal Midwest in Appalachia e attraverso il New England, ha detto.I funzionari delle forze dell'ordine federali raccomandano alle comunità locali di prepararsi per l'imminente aumento delle droghe illegali che entrano nelle loro comunità.â € œSome persone li useranno entrambi dose di tamiflu ped allo stesso tempo,ma alcuni possono usarli in qualche combinazione regolarmente, ” ha detto.  € œThey può usare metanfetamina al mattino per andare al lavoro, e l'uso di eroina di notte a venire giù.,”il co-uso, ha detto, è stata una risposta organica alla epidemia di overdose di fentanyl.â € œSome delle cose che abbiamo sentito â € / è che meth è comunemente interpretato come contribuendo a diminuire l'uso di eroina dose di tamiflu ped e fentanyl.

Aiutare con eroina ritirare i sintomi e aiutare con overdose di eroina, ” ha detto.  € œWe discusso questo per molti anni che le persone stavano usando stimolanti per invertire overdose †" WEA€™re sentirlo di nuovo.il servizio è attivo, la purezza è alta,il prezzo è basso, ha dose di tamiflu ped detto.  € œWe sappiamo da economia che quando i modelli di droga vanno in quella direzione, l'uso sta salendo.,Ciccarone ha detto che non ci dovrebbero essere morti a causa di stimolanti, ma che l'eroina/fentanil è l'elemento dose di tamiflu ped mortale nell'equazione.Le sue raccomandazioni alle comunità non erano di farsi prendere dal panico, ma di abbassare lo stigma che circonda l'uso di droghe per influenzare il cambiamento.

Inoltre, ha detto, le politiche dovrebbero concentrarsi sulla riduzione. Riduzione dell'offerta, riduzione della domanda e dose di tamiflu ped riduzione del danno. Ma non concentrarsi su un solo singolo farmaco.Inoltre, ha dose di tamiflu ped detto che affrontando i problemi all'interno delle Comunità e guarendo le comunità socialmente, economicamente e spiritualmente, le comunità possono iniziare a ridurre la domanda.,â € œWe’ve avuto modo di risolvere le crepe nella nostra società, perché le droghe cadono nelle crepe,” ha detto.Shutterstock U.

S. Rep. Annie Kuster (D-NH) ha recentemente tenuto due tavole rotonde virtuali affrontare come COVID-19 ha colpito New hampshire’s Settore sanitario.â € œThe salute e crisi economica causata da COVID-19 ha creato sfide significative per Granite State healthcare, salute mentale, e fornitori di trattamento uso di sostanze — allo stesso tempo, stiamo vedendo aumenti di abuso di sostanze e malattie mentali in tutto il New Hampshire,€ Kuster ha detto., â € œFrom la transizione alla cura telehealth e cancellazioni di procedure elettive per una mancanza di dispositivi di protezione individuale e crescenti esigenze di salute delle nostre comunità – fornitori hanno superato una moltitudine di ostacoli a causa di COVID-19 negli ultimi mesi.

Sono stato felice di sentire da questi Stater di granito laboriosi, le cui intuizioni continueranno a guidare il mio lavoro al Congresso mentre rispondiamo a questa pandemia. Ia € ™m impegnata a garantire che le comunità in tutto il New Hampshire possono accedere in modo sicuro le cure e il trattamento che meritano.,”La prima tavola rotonda ha affrontato il disturbo da uso di sostanze (SUD) e la salute mentale.La seconda tavola rotonda virtuale è stata un'opportunità per gli operatori sanitari di parlare delle loro sfide sul posto di lavoro durante la pandemia. Kuster è il fondatore e co-presidente della Bipartisan Opioid Task Force, che ha tenuto una discussione virtuale nel mese di giugno sulla crisi degli oppioidi e la pandemia.I tassi di prescrizione di oppioidi Shutterstock per la chirurgia ambulatoriale del ginocchio variano a livello nazionale, secondo uno studio recentemente pubblicato su BMJ Open., “We trovato enorme livelli di variazione nella proporzione di pazienti che sono prescritti oppiacei tra stati, anche dopo la regolazione per le sfumature della procedura e le differenze nelle caratteristiche del paziente,”, ha detto il Dottor M.

Kit Delgado, il study’s l'autore senior e un assistente professore di Medicina di Emergenza ed Epidemiologia della Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania.  € œWeâ € ™ ve anche visto che il numero medio di pillole prescritte era estremamente alto per le procedure ambulatoriali di questo tipo, in particolare per i pazienti che non avevano preso oppioidi prima dell'intervento chirurgico.,i ricercatori hanno esaminato le richieste di assicurazione per quasi 100.000 pazienti che hanno avuto un intervento chirurgico al ginocchio artroscopico tra il 2015 e il 2019 e non avevano usato alcuna prescrizione di oppioidi nei sei mesi precedenti l'intervento.Entro tre giorni da una procedura, il 72% dei pazienti ha compilato una prescrizione di oppioidi. Alti tassi di prescrizione sono stati trovati nel Midwest e nelle regioni delle Montagne Rocciose.

Le coste avevano tassi più bassi.A livello nazionale, la forza media di prescrizione era equivalente a 250 milligrammi di morfina in cinque giorni., Questa è la soglia per un aumento del rischio di morte per overdose da oppioidi, secondo i Centers for Disease Control and Prevention.Shutterstock Segretario del lavoro degli Stati Uniti Eugene Scalia ha assegnato quasi million 20 milioni a quattro stati significativamente colpiti dalla crisi degli oppioidi, il Dipartimento del lavoro ha annunciato giovedì., Il Dipartimento delle opportunità economiche della Florida, il Dipartimento del lavoro del Maryland, il Dipartimento Dell'Ohio dei Servizi per il lavoro e la famiglia e il Dipartimento dello sviluppo della forza lavoro del Wisconsin sono stati premiati come parte del DOL’s “Support to Communities. Fostering Opioid Recovery through Workforce Developmentâ €  creato dopo il passaggio del SUPPORT for Patients and Communities Act del 2018. Il denaro sarà utilizzato per riqualificare i lavoratori in aree con alti tassi di disturbi da uso di sostanze., Nel corso di una conferenza stampa a Piketon, Ohio, Scalia ha detto che il DOL aveva assegnato Ohio’S Dipartimento di lavoro e servizi per la famiglia 5 5 milioni per aiutare le comunità nel sud Dell'Ohio combattere la crisi degli oppioidi in quella zona.

Il nostro obiettivo è quello di offrire ai nostri clienti un servizio sempre più efficiente e sicuro per i clienti.  € œThe Dipartimento del lavoro degli Stati Uniti sta prendendo una posizione forte per sostenere gli individui e le comunità colpite dalla crisi.,i beneficiari utilizzeranno i fondi per collaborare con i partner della comunità, come datori di lavoro, Consigli per lo sviluppo della forza lavoro locale, centri di trattamento e recupero, funzionari delle forze dell'ordine, organizzazioni della comunità basate sulla fede e altri, per affrontare gli effetti economici dell'uso improprio di sostanze, uso di oppioidi, dipendenza e sovradosaggio.Shutterstock CVS Health ha completato l'installazione della tecnologia sicura ritardata in tutte le sedi del Massachusetts 446 come parte delle sue iniziative volte a ridurre l'uso improprio e la diversione dei farmaci prescritti in Massachusetts, ha annunciato la società giovedì., Le casseforti hanno lo scopo di prevenire rapine di farmaci a sostanze controllate, come ossicodone e idrocodone, ritardando elettronicamente il tempo necessario ai dipendenti della farmacia per aprire la cassaforte in cui sono conservati tali farmaci.La società ha anche annunciato di aver aggiunto 50 nuove unità di smaltimento dei farmaci in negozi selezionati in tutto il Massachusetts. Queste unità si uniscono a 106 unità di smaltimento sicuro precedentemente installate in posizioni CVS in tutto lo stato e un altro 43 unità precedentemente donate alle forze dell'ordine del Massachusetts., La società prevede di installare altre sei unità nei negozi entro la fine year’s.

 € œWhile la nostra nazione e la nostra azienda si concentrano sul trattamento COVID-19, test, e altre misure per prevenire la trasmissione comunitaria del virus, l'uso improprio di farmaci da prescrizione rimane una Sfida in corso in Massachusetts e altrove che garantisce la nostra continua attenzione,€ ha detto John Hering, Direttore Regionale per CVS salute.  € œThese passi per ridurre il furto e la diversione di farmaci oppioidi portare maggiore sicurezza ai nostri negozi e più opzioni di smaltimento per le nostre comunità.,”nel 2015, CVS ha implementato la tecnologia sicura ritardata nel tempo nelle farmacie CVS di Indianapolis IN risposta all'elevato volume di rapine in farmacia in quella città. La società ha visto un calo percentuale di 70 nelle rapine in farmacia nei negozi in cui sono state installate le casseforti con ritardo temporale.

Da allora, l'azienda ha installato 4.760 casseforti ritardate in 15 stati e nel distretto di Columbia e ha visto un calo del 50 per cento nelle rapine in farmacia in quelle aree., La società ha detto che avrebbe aggiunto ulteriori 1.000 unità di smaltimento dei farmaci in negozio alle unità 2.500 che attualmente ha nelle farmacie CVS a livello nazionale. Le unità consentono ai clienti di far cadere le prescrizioni inutilizzate in un luogo sicuro per il loro smaltimento per evitare che tali farmaci vengano utilizzati in modo improprio. I negozi CVS che non offrono unità di smaltimento dei farmaci offrono a tutti i clienti di riempire le prescrizioni di oppioidi per la prima volta con pacchetti di DisposeRX che suddividono in modo efficace ed efficiente i farmaci non utilizzati in un gel biodegradabile per lo smaltimento sicuro nella spazzatura a casa..

Una quarta ondata di epidemia di oppioidi è in arrivo, un esperto nazionale sul consumo di droga e la politica ha detto nel corso di una tavola rotonda virtuale di dove puoi trovare tamiflu questa settimana ospitato dal Berkshire County, Massachusetts, Distretto Attorney’s ufficio e il Berkshire oppioidi Addiction Prevention Collaborative.Dr., Daniel Ciccarone, professore di famiglia e Medicina di comunità presso l'Università della California, San Francisco (UCSF) School Of Medicine, ha detto che la prossima ondata nel country’s oppioidi di emergenza sanitaria si concentrerà su stimolanti come la metanfetamina e cocaina, e combinazioni di farmaci in cui gli stimolanti sono utilizzati in combinazione con gli oppioidi.l'uso di metanfetamine è tornato ed è tornato alla grande, ha detto Ciccarone, la cui ricerca più recente si è concentrata sull'uso di eroina.,In precedenza, i funzionari avevano detto che c'erano tre ondate di epidemia di oppioidi †" il primo essendo pillole di prescrizione, il secondo essendo eroina, e il terzo essendo droghe sintetiche, come il fentanyl.Ora, ha detto Ciccarone, ciò che le forze dell'ordine federali e gli esperti medici stanno vedendo è un aumento dell'uso di stimolanti, in particolare metanfetamine.L'aumento delle morti a causa di stimolanti può essere attribuito a una serie di cause. L'aumento dell'offerta, sia importati e prodotti sul mercato interno, così come l'aumento della potenza drugs’.,il nostro sito utilizza cookie tecnici e di terze parti dove puoi trovare tamiflu per migliorare la tua esperienza di navigazione.  € œAs del 2018, WEA€ ™ dove puoi trovare tamiflu ve raggiunto altezze invisibili del 97 per cento di potenza e il 97 per cento di purezza. In un mondo proibizionista, non dovremmo vedere una qualità così alta.

Questa è quasi una qualità farmaceutica.”inoltre, le forze dell'ordine e gli esperti di salute pubblica come Ciccarone stanno vedendo un aumento del co-uso di stimolanti con oppioidi, ha detto., Speedballs, cocaina mescolata con eroina e goofballs, metanfetamine usate con eroina o fentanil, stanno diventando più comuni dal Midwest in dove puoi trovare tamiflu Appalachia e attraverso il New England, ha detto.I funzionari delle forze dell'ordine federali raccomandano alle comunità locali di prepararsi per l'imminente aumento delle droghe illegali che entrano nelle loro comunità.â € œSome persone li useranno entrambi allo stesso tempo,ma alcuni possono usarli in qualche combinazione regolarmente, ” ha detto.  € œThey può usare metanfetamina al mattino per andare al lavoro, e l'uso di eroina di notte a venire giù.,”il co-uso, ha detto, è stata una risposta organica alla epidemia di overdose di fentanyl.â € œSome delle cose che abbiamo dove puoi trovare tamiflu sentito â € / è che meth è comunemente interpretato come contribuendo a diminuire l'uso di eroina e fentanyl. Aiutare con eroina ritirare i sintomi e aiutare con overdose di eroina, ” ha detto.  € œWe discusso questo per molti anni che dove puoi trovare tamiflu le persone stavano usando stimolanti per invertire overdose †" WEA€™re sentirlo di nuovo.il servizio è attivo, la purezza è alta,il prezzo è basso, ha detto.

 € œWe sappiamo da economia che quando i modelli di droga vanno in quella direzione, l'uso sta salendo.,Ciccarone ha detto che non ci dovrebbero essere morti a causa di stimolanti, ma che l'eroina/fentanil è l'elemento mortale nell'equazione.Le sue raccomandazioni alle comunità non erano di dove puoi trovare tamiflu farsi prendere dal panico, ma di abbassare lo stigma che circonda l'uso di droghe per influenzare il cambiamento. Inoltre, ha detto, le politiche dovrebbero concentrarsi sulla riduzione. Riduzione dell'offerta, riduzione della domanda e riduzione del danno dove puoi trovare tamiflu. Ma non concentrarsi su un solo singolo farmaco.Inoltre, ha detto che affrontando i problemi all'interno delle Comunità e guarendo le comunità socialmente, economicamente e spiritualmente, le comunità possono iniziare a ridurre la domanda.,â € œWe’ve avuto modo di risolvere le crepe nella nostra società, perché le droghe cadono dove puoi trovare tamiflu nelle crepe,” ha detto.Shutterstock U.

S. Rep. Annie Kuster (D-NH) ha recentemente tenuto due tavole rotonde virtuali affrontare come COVID-19 ha colpito New hampshire’s Settore sanitario.â € œThe salute e crisi economica causata da COVID-19 ha creato sfide significative per Granite State healthcare, salute mentale, e fornitori di trattamento uso di sostanze — allo stesso tempo, stiamo vedendo aumenti di abuso di sostanze e malattie mentali in tutto il New Hampshire,€ Kuster ha detto., â € œFrom la transizione alla cura telehealth e cancellazioni di procedure elettive per una mancanza di dispositivi di protezione individuale e crescenti esigenze di salute delle nostre comunità – fornitori hanno superato una moltitudine di ostacoli a causa di COVID-19 negli ultimi mesi. Sono stato felice di sentire da questi Stater di granito laboriosi, le cui intuizioni continueranno a guidare il mio lavoro al Congresso mentre rispondiamo a questa pandemia.

Ia € ™m impegnata a garantire che le comunità in tutto il New Hampshire possono accedere in modo sicuro le cure e il trattamento che meritano.,”La prima tavola rotonda ha affrontato il disturbo da uso di sostanze (SUD) e la salute mentale.La seconda tavola rotonda virtuale è stata un'opportunità per gli operatori sanitari di parlare delle loro sfide sul posto di lavoro durante la pandemia. Kuster è il fondatore e co-presidente della Bipartisan Opioid Task Force, che ha tenuto una discussione virtuale nel mese di giugno sulla crisi degli oppioidi e la pandemia.I tassi di prescrizione di oppioidi Shutterstock per la chirurgia ambulatoriale del ginocchio variano a livello nazionale, secondo uno studio recentemente pubblicato su BMJ Open., “We trovato enorme livelli di variazione nella proporzione di pazienti che sono prescritti oppiacei tra stati, anche dopo la regolazione per le sfumature della procedura e le differenze nelle caratteristiche del paziente,”, ha detto il Dottor M. Kit Delgado, il study’s l'autore senior e un assistente professore di Medicina di Emergenza ed Epidemiologia della Perelman School of Medicine dell'Università della Pennsylvania.  € œWeâ € ™ ve anche visto che il numero medio di pillole prescritte era estremamente alto per le procedure ambulatoriali di questo tipo, in particolare per i pazienti che non avevano preso oppioidi prima dell'intervento chirurgico.,i ricercatori hanno esaminato le richieste di assicurazione per quasi 100.000 pazienti che hanno avuto un intervento chirurgico al ginocchio artroscopico tra il 2015 e il 2019 e non avevano usato alcuna prescrizione di oppioidi nei sei mesi precedenti l'intervento.Entro tre giorni da una procedura, il 72% dei pazienti ha compilato una prescrizione di oppioidi.

Alti tassi di prescrizione sono stati trovati nel Midwest e nelle regioni delle Montagne Rocciose. Le coste avevano tassi più bassi.A livello nazionale, la forza media di prescrizione era equivalente a 250 milligrammi di morfina in cinque giorni., Questa è la soglia per un aumento del rischio di morte per overdose da oppioidi, secondo i Centers for Disease Control and Prevention.Shutterstock Segretario del lavoro degli Stati Uniti Eugene Scalia ha assegnato quasi million 20 milioni a quattro stati significativamente colpiti dalla crisi degli oppioidi, il Dipartimento del lavoro ha annunciato giovedì., Il Dipartimento delle opportunità economiche della Florida, il Dipartimento del lavoro del Maryland, il Dipartimento Dell'Ohio dei Servizi per il lavoro e la famiglia e il Dipartimento dello sviluppo della forza lavoro del Wisconsin sono stati premiati come parte del DOL’s “Support to Communities. Fostering Opioid Recovery through Workforce Developmentâ €  creato dopo il passaggio del SUPPORT for Patients and Communities Act del 2018. Il denaro sarà utilizzato per riqualificare i lavoratori in aree con alti tassi di disturbi da uso di sostanze., Nel corso di una conferenza stampa a Piketon, Ohio, Scalia ha detto che il DOL aveva assegnato Ohio’S Dipartimento di lavoro e servizi per la famiglia 5 5 milioni per aiutare le comunità nel sud Dell'Ohio combattere la crisi degli oppioidi in quella zona.

Il nostro obiettivo è quello di offrire ai nostri clienti un servizio sempre più efficiente e sicuro per i clienti.  € œThe Dipartimento del lavoro degli Stati Uniti sta prendendo una posizione forte per sostenere gli individui e le comunità colpite dalla crisi.,i beneficiari utilizzeranno i fondi per collaborare con i partner della comunità, come datori di lavoro, Consigli per lo sviluppo della forza lavoro locale, centri di trattamento e recupero, funzionari delle forze dell'ordine, organizzazioni della comunità basate sulla fede e altri, per affrontare gli effetti economici dell'uso improprio di sostanze, uso di oppioidi, dipendenza e sovradosaggio.Shutterstock CVS Health ha completato l'installazione della tecnologia sicura ritardata in tutte le sedi del Massachusetts 446 come parte delle sue iniziative volte a ridurre l'uso improprio e la diversione dei farmaci prescritti in Massachusetts, ha annunciato la società giovedì., Le casseforti hanno lo scopo di prevenire rapine di farmaci a sostanze controllate, come ossicodone e idrocodone, ritardando elettronicamente il tempo necessario ai dipendenti della farmacia per aprire la cassaforte in cui sono conservati tali farmaci.La società ha anche annunciato di aver aggiunto 50 nuove unità di smaltimento dei farmaci in negozi selezionati in tutto il Massachusetts. Queste unità si uniscono a 106 unità di smaltimento sicuro precedentemente installate in posizioni CVS in tutto lo stato e un altro 43 unità precedentemente donate alle forze dell'ordine del Massachusetts., La società prevede di installare altre sei unità nei negozi entro la fine year’s.  € œWhile la nostra nazione e la nostra azienda si concentrano sul trattamento COVID-19, test, e altre misure per prevenire la trasmissione comunitaria del virus, l'uso improprio di farmaci da prescrizione rimane una Sfida in corso in Massachusetts e altrove che garantisce la nostra continua attenzione,€ ha detto John Hering, Direttore Regionale per CVS salute.

 € œThese passi per ridurre il furto e la diversione di farmaci oppioidi portare maggiore sicurezza ai nostri negozi e più opzioni di smaltimento per le nostre comunità.,”nel 2015, CVS ha implementato la tecnologia sicura ritardata nel tempo nelle farmacie CVS di Indianapolis IN risposta all'elevato volume di rapine in farmacia in quella città. La società ha visto un calo percentuale di 70 nelle rapine in farmacia nei negozi in cui sono state installate le casseforti con ritardo temporale. Da allora, l'azienda ha installato 4.760 casseforti ritardate in 15 stati e nel distretto di Columbia e ha visto un calo del 50 per cento nelle rapine in farmacia in quelle aree., La società ha detto che avrebbe aggiunto ulteriori 1.000 unità di smaltimento dei farmaci in negozio alle unità 2.500 che attualmente ha nelle farmacie CVS a livello nazionale. Le unità consentono ai clienti di far cadere le prescrizioni inutilizzate in un luogo sicuro per il loro smaltimento per evitare che tali farmaci vengano utilizzati in modo improprio.

I negozi CVS che non offrono unità di smaltimento dei farmaci offrono a tutti i clienti di riempire le prescrizioni di oppioidi per la prima volta con pacchetti di DisposeRX che suddividono in modo efficace ed efficiente i farmaci non utilizzati in un gel biodegradabile per lo smaltimento sicuro nella spazzatura a casa..

Acquista tamiflu online a buon mercato

Qualcuno ha acquista tamiflu online a buon mercato fatto uscire il bobcat dalla borsa.Un bobcat è stato catturato sulla macchina fotografica il Mercoledì, Agosto. 26 facendo il giro nella contea di Putnam, aggirandosi attraverso alcuni cortili vicino all'incrocio acquista tamiflu online a buon mercato tra Wayacross e Vineland Road intorno a 5 pm Mercoledì, Agosto. 26 in Mahopac prima di prendere off.In un video condiviso da un residente di Mahopac, il bobcat può essere visto scivolare attraverso il cortile recintato prima che afferrasse un coniglietto, il cui destino è incerto.Il proprietario della casa ha detto che il bobcat in attesa di circa un minuto prima di piombare e attaccare il coniglio., Non è chiaro come il bobcat si sia fatto strada nel cortile recintato.Secondo il New York State Department of Environmental acquista tamiflu online a buon mercato Conservation, â € œBobcats sono circa il doppio delle dimensioni di un gatto domestico e di solito più piccolo del Canada lynx. "La loro pelliccia è densa, corta e morbida ed è generalmente più corta e rossastra in estate e più lunga e grigia in inverno.

"Spotting si verifica in alcuni bobcats acquista tamiflu online a buon mercato ed è sbiadito in altri. La faccia ha notevoli peli lunghi lungo le guance e ciuffi Neri acquista tamiflu online a buon mercato nella parte superiore di ogni orecchio.,“Bobcats (Lynx rufus) sono ampiamente valutati come specie di fauna selvatica residente a New York, anche se sono raramente visto in natura a causa del loro comportamento segreto. "Tutte le indicazioni, comprese le tendenze del raccolto, suggeriscono che i bobcats sono aumentati in abbondanza qui e negli stati circostanti, e le osservazioni sono diventate più comuni negli ultimi anni.â € œBased su analisi dei dati del raccolto, stimiamo New York’s popolazione bobcat di essere circa 5.000 animali in aree dove la caccia regolamentata e le stagioni di cattura sono stati in vigore dal 1970.,clicca qui per iscriverti alle e-mail giornaliere gratuite di Daily Voice e agli avvisi di notizie..

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